Methotrexat til rheumatoid arthritis

Reumatoid arthritis er en kronisk sygdom af autoimmun natur, der påvirker ledvæv og i sidste ende fører til ødelæggelse af brusk og knogler. Som regel påvirkes de parrede led i arme og bens lemmer: hænder, albuer, knæ, ankler, ankler.

Årsagerne til sygdommen er endnu ikke undersøgt, selv om det har vist sig, at den primære kilde til udviklingen af ​​den inflammatoriske proces er en funktionsfejl i immunsystemet. Kroppen begynder at producere antistoffer, der har til formål at ødelægge deres eget væv. Ved ophobning af et stort antal sådanne antistoffer stiger "angreb" på leddene, hvilket fører til deres deformation, begrænsede muskuloskeletale funktioner og som følge heraf invaliditet.

Reumatoid arthritisbehandling

Behandling af rheumatoid arthritis er kompliceret af vanskeligheden med at diagnosticere det i sine tidlige stadier. En person kan lede et aktivt liv uden selv at vide det problem, der er opstået. Og selv om sygdommen tilhører kategorien uhelbredelige, kan moderne terapimetoder betydeligt lindre patientens tilstand, fjerne smerte og forhindre udvikling af alvorlige komplikationer.

De lægemidler, der anvendes i nutidens medicinske praksis, er opdelt i to hovedtyper: antiinflammatorisk og immunosuppressiv. Den førstnævnte fjerner betændelse og smerte, sidstnævnte nedtrykker immunresponser og derved undertrykker produktionen af ​​antistoffer og hæmmer yderligere progression af sygdommen. Et af de mest effektive værktøjer til bekæmpelse af reumatoid arthritis er stoffet Methotrexat.

Videoen nedenfor indeholder oplysninger om reumatoid arthritis, dets symptomer og diagnose. Det omhandler også behandlingen af ​​denne sygdom, herunder methotrexat, et lægemiddel med påvist effekt.

Handlingsmekanisme

Narkotika forårsager en række kemiske reaktioner i kroppen, der tager sigte på indløsning af autoimmune processer, der forårsager betændelse i leddene. Methotrexat har en cytotoksisk virkning, og har også teratogene egenskaber, som hjælper med til at forhindre udvikling af erosion af ledfladerne. Celler, der er ansvarlige for produktionen af ​​antistoffer, dør, og et stabilt terapeutisk resultat observeres. Symptomer, der karakteriserer rheumatoid arthritis forsvinder - patienten føler en markant forbedring af trivsel.

Behandlingsprocessen med methotrexat er lang, og i nogle tilfælde er den ordineret selv for livet. Den synlige virkning udvikler sig kun efter regelmæssig brug i 2-3 måneder. For at justere dosis og monitorændringer i patientens tilstand er det nødvendigt at have en planlagt besøg hos en reumatolog i mindst 1 gang i 3 måneder.

Methotrexat kombineres effektivt med andre lægemidler. Populære kombinationer:

• Methotrexat + ikke-steroidgruppe (Celecoxib, Meloxicam). Målet - den hurtige lokalisering af smerte.
• Methotrexat + biologiske agenser (Rituximab, Infliximab). Anvendelsen af ​​en sådan tandem tillader ikke blot at fjerne den inflammatoriske proces, men også for at beskytte leddene mod ødelæggelse.

ansøgning

Instruktioner til brug ved rheumatoid arthritis Methotrexat involverer flere muligheder for administrationen: i form af tabletter og injektioner. Injektioner er ordineret i tilfælde af lav absorberbarhed af stoffet fra tarmene, såvel som opkastning, kvalme og magekramper. Doseringen af ​​lægemidlet bestemmes for hver patient individuelt afhængigt af sygdomsstadiet, dets fase (aktiv, remissionstid), niveauet af antistofproduktion i kroppen.

Lægemidlet tages 1 gang om ugen, og for bedre fordøjelighed er ugentlige dosis opdelt i 3 faser med et interval mellem doser på 12 timer. Den gennemsnitlige dosering af lægemidlet er 7,5-25 mg i 7 dage. Efterhånden øges stoffets masse for at opnå en optimal balance mellem de bivirkninger, der opstår, og reduktionen af ​​smerte. Ydermere udtrykkes den positive dynamik i reduktionen af ​​svulmer og rødme i leddene, forbedring af deres mobilitet, bedre patienttolerance for fysisk anstrengelse.

En dag efter at have taget den næste dosis Methotrexat, skal folinsyre tages.

Hvis lægemidlet af en eller anden grund ikke blev taget til tiden, er den savnede dag udelukket fra tidsplanen. I intet tilfælde kan du ikke fordoble dosen i den næste ugentlige indgang for at undgå alvorlige komplikationer.

Kontraindikationer

Methotrexat har en række kontraindikationer. Hans modtagelse er kontraindiceret i følgende situationer:

• øget individuel følsomhed over for lægemidlet
• graviditet og amning
• tuberkulose;
• HIV;
• alkoholisme;
• nyresvigt
• mavesår
• hepatitis;
• levercirrhose
• onkologi;
• strålebehandling;
• blod dyscrasia;
• gigt.

I løbet af behandlingsperioden bør man også undgå langvarig udsættelse for solen og begrænse brugen af ​​lægemidler med hepatotoksicitet. For meget stress på leveren kan føre til alvorlige dysfunktioner. Det er forbudt at bruge dette lægemiddel til meget ældre og småbørn.

Opfattelse anbefales ikke både under behandlingsprocessen og i slutningen af ​​kurset. For mænd er perioden for fornyelse af kroppen 2-3 måneder, for kvinder - mindst en ægløsning cyklus. Til hurtigere og kvalitativ eliminering af toksiner administreres calciumfolinat normalt (intramuskulært eller intravenøst ​​injiceret med en strøm).

I behandlingsperioden er det nødvendigt at afstå fra vaccination med virale vacciner samt at undgå kontakt med personer, der for nylig er blevet vaccineret mod poliomyelitis.

Bivirkninger

På trods af den ubestridelige virkning kan Methotrexat, hvis den anvendes ukorrekt eller på grund af organismernes individuelle egenskaber, fremkalde følgende bivirkninger:

• fald i blodniveauer af leukocytter og røde blodlegemer;
• lever og gastrointestinale sygdomme;
• udseende af kortpustetid og tør hoste;
• svære smitsomme sygdomme
• hududslæt;
• stomatitis;
• funktionsfejl i bugspytkirtlen;
• ubalance i kredsløbssystemet;
• anæmi;
• hårtab;
• kvalme;
• diarré;
• generel utilpashed og træthed.

Det er vigtigt at forstå, at procentdelen af ​​sandsynligheden for udvikling af visse bivirkninger er forskellig for alle patienter, men i hvert fald forsvinder de fleste symptomer fra ovenstående liste efter afslutningen af ​​behandlingsforløbet.

Methotrexat er et narkotikamiddel ved behandling af reumatoid arthritis. I procentvise tilfælde observeres et positivt resultat hos 80% af patienterne, de resterende 20% oplever delvis lindring af sygdommens symptomer eller er fuldstændig ufølsomme for dette lægemiddel.

På grund af det faktum, at værktøjet har en undertrykkende effekt på immunsystemet og øger risikoen for forekomsten af ​​forskellige infektioner, anbefales det at midlertidigt annullere modtagelsen med en vedvarende normalisering af kliniske symptomer.

anmeldelser

Jeg har lider af reumatoid arthritis i ca. 10 år. For to år siden begyndte jeg at tage methotrexat i fase af anden grad af inflammatorisk aktivitet. Doseringen fra 2,5 mg om ugen blev gradvist øget til 12 mg om ugen, og i dette beløb blev der taget 1,4 år. Bivirkninger, kvalme, diarré og hududslæt (små acne i kinderne og på panden) plager mig regelmæssigt. Når tilstanden er mere eller mindre normaliseret, reducerede lægen dosen til 10 mg om ugen, som jeg nu tager. Fuld mobilitet er ikke blevet genoprettet (knæskader er ondt), men der er en forbedring.

Svetlana, 30 år gammel

Jeg lider af denne forfærdelige sygdom halvdelen af ​​mit liv, fra 14 år. Passeret gennem alle helvedes cirkler - vilde smerter i knæ og albue leddene, hæmhed, handicap. Uanset hvilke stoffer hun drak (voltaren, plaquenil, arva, prednisalone), prikkede tauredon, pumpede væske ud af knæet - det var det hele. For et år siden begyndte jeg at drikke methotrexat, doseringen er for stor (15 mg om ugen), men jeg har det bedre, i hvert fald vil jeg ikke længere slappe af og sove om natten. Jeg køber præcis østrigsk produktion, det er ikke så tungt for maven.

Det hele begyndte med smerter i hænderne, jeg vandrede længe til lægerne, indtil jeg blev diagnosticeret med reumatoid arthritis. Han nægtede sulfasalazin, arthrophon og diclofenac, men gav ingen specielle resultater. Nu har jeg taget methotrexat (3 tabletter om ugen) i 2 år allerede, smerten er faldet, men for at sætte mine arme i bevægelse om morgenen tager jeg 1 tablet indomethacin for natten. Godt og parallelt sport, gå selv gennem kraft, undertiden gør jeg komprimerer med dimexidum.

Methotrexat (Methotrexat)

Indholdet

Strukturel formel

Russisk navn

Navnet på stoffet Methotrexat

Kemisk navn

N- [4 - [[(2,4-Diamino-6-pteridinyl) methyl] methylamino] benzoyl] -L-glutaminsyre (og i form af dinatriumsalt)

Brutto formel

Farmakologisk gruppe af stof Methotrexat

Nosologisk klassificering (ICD-10)

CAS-kode

Karakteristika for stoffet Methotrexat

En antimetabolitgruppe af strukturelle analoger af folinsyre. Gul eller orangegult krystallinsk pulver. Praktisk uopløseligt i vand og alkohol, hygroskopisk og ustabil til lysets virkning. Fås i form af en frysetørret porøs masse fra gul til gulbrun, opløselig i vand. Molekylvægt 454,45.

farmakologi

Inhiberer dihydrofolatreduktase (DHF), som omdanner dihydrofolinsyre til tetrahydrofolinsyre, som er en donor af encarbongrupper i syntesen af ​​purin-nukleotider og thymidylat, som er nødvendig til DNA-syntese. Også i cellen underkastes methotrexat poliglutaminirovaniyu med dannelse af metabolitter, der har inhiberende virkning ikke kun på DGF, men også til andre folatzavisimye enzymer, herunder thymidylatsyntase, 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotid (AIKAR) transamilazu.

Undertrykker syntesen og reparationen af ​​DNA, celle mitose, påvirker i mindre grad syntesen af ​​RNA og protein. Det har S-fase-specificitet, er aktiv mod væv med høj proliferativ aktivitet af celler, hæmmer væksten af ​​maligne tumorer. De mest følsomme er aktivt opdelte celler af tumorer, såvel som knoglemarv, embryoet, mundhulen i mundhulen, tarmene, blæren.

Det har en cytotoksisk virkning, har teratogene egenskaber.

I undersøgelser af carcinogenicitet blev det konstateret, at methotrexat forårsager kromosomale skader i somatiske celler af dyr og humane knoglemarvsceller, men det gjorde det ikke muligt at drage endelige konklusioner om lægemidlets carcinogenicitet.

Virkningen af ​​methotrexat i behandlingen af ​​bronkial astma (steroid-afhængig), Crohns sygdom, kronisk ulcerativ colitis, mycosis fungoides (sen fase), Reiters syndrom, retikulære erytrodermiske (Sezarys syndrom), psoriatisk arthritis, juvenil rheumatoid arthritis, til forebyggelse af reaktioner "transplantat versus vært".

Efter indtagelse i en dosis på 30 mg / m 2 og under absorberes absorptionen hurtigt og fuldstændigt fra mave-tarmkanalen (biotilgængelighed på ca. 60%). Hos børn med leukæmi ligger absorptionshastigheden fra 23 til 95%. Absorption reduceres signifikant, når dosis på 80 mg / m 2 overskrides (muligvis på grund af mætningens virkning). C_max opnået i 1-2 timer ved oral administration og efter 30-60 minutter med i / m administration. Fødevareindtagelse sænker den tid, det tager at nå C_max, i ca. 30 minutter, men niveauet for absorption og biotilgængelighed ændres ikke.

Efter på / i introduktionen af ​​hurtigt fordelt inden for volumen svarende til det totale volumen af ​​kropsvæsker. Den oprindelige fordelingsvolumen er 0,18 l / kg (18% legemsvægt), ligevægtsvolumenet af fordelingen er 0,4-0,8 l / kg (40-80% legemsvægt).

50-60% af methotrexat, der cirkulerer i vaskulærlaget, er forbundet med proteiner (hovedsageligt albumin).

Gennem BBB, når den indgives oralt eller parenteralt, passerer kun i begrænset omfang (dosisafhængig); efter intratekal administration i betydelige mængder kommer ind i den systemiske cirkulation. Det udskilles i modermælk, passerer gennem moderkagen (har en teratogen effekt på fostret).

Metaboliseret i leverceller og andre celler til dannelse af polyglutamater (inhibitorer af DHF og thymidylatsyntetase), som kan omdannes til methotrexat ved virkningen af ​​hydrolaser. Delvis metaboliseret af intestinal mikroflora (efter indtagelse). En mindre mængde polyglutaminderivater opretholdes i vævene i lang tid. Retentionstiden og virkningsvarigheden af ​​disse aktive metabolitter afhænger af celletype, væv og type tumor. Lidt metaboliseret (når de sædvanlige doser tages) til 7-hydroxymetotrexat (opløseligheden i vand er 3-5 gange lavere end for methotrexat). Akkumulering af denne metabolit forekommer, når der tages høje doser methotrexat, der er ordineret til behandling af osteosarkom.

Afsluttende t_1/2 dosisafhængig og er 3-10 timer med introduktion af lave og 8-15 timer - høje doser methotrexat. 80-90% v / v af den administrerede dosis udskilles af nyrerne uændret ved glomerulær filtrering og aktiv tubulær sekretion inden for 24 timer og mindre end 10% fra galden. Opklaringen af ​​methotrexat varierer meget, falder med høje doser.

Fjernelse af lægemidlet hos patienter med svære ascites eller effusion i pleurvæsken er langsom.

Anvendelse af stoffet Methotrexat

Horionkartsinoma uterus, akut lymfocytisk leukæmi, CNS-tumorer (leukemoid infiltration af meninges), brystcancer, hoved- og halscancer, lungecancer, blærecancer, mave; Hodgkins sygdom, ikke-Hodgkins lymfom, retinoblastom, osteosarkom, Ewing sarkom, blødt sarkom; ildfast psoriasis (kun med den etablerede diagnose i tilfælde af resistens over for andre typer terapi), reumatoid arthritis.

Kontraindikationer

Overfølsomhed, immundefekt, anæmi (herunder hypo- og aplastisk), leukopeni, trombocytopeni, leukæmi med hæmoragisk syndrom, hepatisk eller nyresvigt.

Begrænsninger i brugen af

Infektionssygdomme, mavesår og mave-tarmkanalen, nylig operation, gigt eller nyresten i historien (risiko for hyperuricæmi), ældre og barndom.

Brug under graviditet og amning

Kontraindiceret under graviditet (kan forårsage fosterdød eller forårsage medfødte deformiteter).

Kategori af handling på fosteret af FDA - X.

På tidspunktet for behandlingen bør man stoppe amningen.

Bivirkninger af methotrexat

Fra nervesystem og sanseorganer: encephalopati (især når de indgives flere doser intrathecal samt i patienter efter hjerne bestråling), svimmelhed, hovedpine, sløret syn, døsighed, afasi, rygsmerter, stivhed i musklerne i nakken, kramper, lammelse, hemiparesis; i nogle tilfælde - træthed, svaghed, forvirring, ataksi, tremor, irritabilitet, koma; konjunktivitis, overdreven tåre, grå stær, fotofobi, kortikal blindhed (ved høje doser).

Eftersom kredsløbssystemet (blod, hæmostase): anæmi, leukopeni, thrombocytopeni, neutropeni, lymfopeni (især T-lymfocytter), hypogammaglobulinæmi, blødning, sepsis forårsaget af leukopeni; sjældent - pericarditis og perikardieekssudat, hypotension, tromboemboliske ændringer (arteriel trombose, cerebral trombose, dyb venetrombose, renal venetrombose, tromboflebitis, lungeemboli).

På den anden side af åndedrætssystemet: sjældent interstitiel pneumonitis, lungefibrose, forværring af lungeinfektioner.

Fra fordøjelseskanalen: gingivitis, pharyngitis, ulcerativ stomatitis, anoreksi, kvalme, opkastning, diarré, synkebesvær, melaena, ulceration af den gastrointestinale slimhinde, gastrointestinal blødning, enteritis, leverskader, fibrose og skrumpelever (sandsynligheden øges for patienter modtagelse af kontinuerlig eller langvarig behandling).

Med uorgenitalsystemet: cystitis, nefropati, azotæmi, hæmaturi, eller svær hyperurikæmi nefropati, dysmenoré, ustabil oligospermi, nedsat oogenese og spermatogenese proces, føtale defekter.

For huden: erythem, kløe, hårtab (sjældent), lysfølsomhed, ekkymose, akne-lignende udslæt, hudafskrabninger, peeling eller de-pigmentering af huden, blærer, folliculitis, telangiectasia, toksisk epidermal nekrolyse, Stevens - Johnson.

Allergiske reaktioner: feber, kulderystelser, udslæt, urticaria, anafylaksi.

Andet: immunosuppression, sjældent - opportunistisk infektion (bakteriel, viral, svampe, protozoal), osteoporose, vaskulitis.

interaktion

Amplificeret og forlænget virkning af methotrexat, hvilket fører til forgiftning, fremmer den samtidige anvendelse af NSAID'er, barbiturater, sulfonamider, kortikosteroider, tetracyclin, trimethoprim, chloramphenicol, og paraaminogippurovoy para-aminobenzoesyre, probenecid. Folinsyre og dets derivater reducerer effektiviteten. Det forbedrer effekten af ​​indirekte antikoagulanter (coumarin eller indanedionderivater) og øger risikoen for blødning. Penicillin-lægemidler reducerer renal clearance af methotrexat. Ved samtidig anvendelse af methotrexat og asparaginase er det muligt at blokere virkningen af ​​methotrexat. Neomycin (til oral administration) kan reducere absorptionen af ​​methotrexat (til oral administration). Lægemidler som fører til patologiske ændringer i blodet, styrke leukopeni og / eller trombocytopeni, hvis disse lægemidler har den samme som methotrexat virkning på knoglemarvsfunktion. Andre lægemidler, som hæmmer knoglemarvfunktionen eller strålebehandling, forstærker virkningen og hæmmer knoglemarvsfunktionen additivt. Mulig synergistisk cytotoksisk effekt med cytarabin ved samtidig brug. Ved samtidig brug af methotrexat (intrathecalt) med acyclovir (parenteral) er neurologiske lidelser mulige. I kombination med levende virale vacciner kan forårsage intensivering af replikation af vaccine-virus, øgede bivirkninger af vaccinen og nedgang af antistofproduktion som reaktion både levende og inaktiverede vacciner.

overdosis

Symptomer: Der er ingen specifikke symptomer.

Behandling: øjeblikkelig administration af calciumfolinat til neutralisering af den myelotoksiske virkning af methotrexat (oralt, intramuskulært eller intravenøst). Dosis af calciumfolinata skal mindst svare til dosen af ​​methotrexat, den skal indtastes inden for den første time; efterfølgende doser indgives efter behov. De øger organismens hydrering, alkaliserer urinen for at undgå udfældning af lægemidlet og dets metabolitter i urinvejen.

Indgivelsesvej

Indenfor, parenteralt (v / m, iv, intraarterielt, intratekalt), afhængigt af beviset.

Forholdsregler stoffer Methotrexat

Anvendes under omhyggeligt lægeligt tilsyn. For tidlig påvisning af toksiske symptomer har brug for at overvåge tilstanden af ​​det perifere blod (leukocyttallet og trombocyttal: første, en dag, så hver 3-5 dage i den første måned, derefter 1 gang i 7-10 dage i remission - 1 hver 1-2 uger), levertransaminaseaktivitet, nyrefunktion, periodisk fluoreskopi af brystorganerne. MTX stoppes, hvis antallet af lymfocytter i blodet er mindre end 1,5 x 10 9 / L, antallet af neutrofiler - mindre end 0,2 x 10 9 / l, blodpladetælling mindre end 75 x 10 9 / l. Forøgelse af niveauet af kreatinin med 50% eller mere af det oprindelige indhold kræver gentagen måling af kreatininclearance. Forøgelse af niveauet af bilirubin kræver intensiv afgiftningsterapi. Undersøgelsen af ​​knoglemarvshematopoiesis anbefales før behandling, 1 gang i behandlingsperioden og ved afslutning af kurset. Methotrexat niveau i plasmaet bestemmes umiddelbart efter afslutningen af ​​infusion og 24, 48 og 72 timer (for tegn på toksicitet, der er forankret ved indføring calciumfolinat).

Under behandling i høje og høje doser er det nødvendigt at overvåge urinens pH (reaktionen skal være alkalisk på administrationsdagen og i de næste 2-3 dage). Til dette formål injiceres en blanding af 40 ml af en 4,2% opløsning af natriumbicarbonat og 400-800 ml af en isotonisk opløsning af natriumchlorid dagen før, på behandlingsdagen og i de næste 2-3 dage i IV. Behandling med methotrexat i høje og høje doser kombineres med forøget hydrering (op til 2 liter væske pr. Dag).

Det skal være særlig opmærksom på tilfælde reducere hæmatopoietisk knoglemarv forårsaget af strålebehandling, kemoterapi eller langvarig brug af visse lægemidler (sulfonamidderivater amidopirina, chloramphenicol, indomethacin). I sådanne tilfælde forværres den generelle tilstand normalt, hvilket udgør den største fare for patienter i ungdom og alder.

Ved udvikling af diarré og ulcerativ stomatitis skal behandling med methotrexat afbrydes, ellers kan det føre til udvikling af hæmoragisk enteritis. Hvis der er tegn på lungetoksicitet (især tør hoste uden sputum) anbefales behandling med methotrexat at blive afbrudt på grund af risikoen for muligvis irreversible toksiske virkninger på lungerne. Med forsigtighed foreskrevet til patienter med nedsat lever- og / eller nyrefunktion (reducere dosis).

Brug af alkohol og lægemidler med hepatotoksicitet bør undgås, da deres anvendelse til behandling af methotrexat øger risikoen for leverskade; længe ophold i solen. Ved kombineret behandling skal hvert lægemiddel tages på det planlagte tidspunkt Med den ubesvarede dosis er lægemidlet ikke taget, dosis er ikke fordoblet.

I løbet af behandlingsperioden anbefales vaccination med virale vacciner ikke, kontakt med personer, der har modtaget en vaccine mod poliomyelitis, og patienter med bakterielle infektioner bør undgås. Levende virale vacciner bør ikke anvendes til patienter med leukæmi i remissionstrinnet i mindst 3 måneder efter sidste kemoterapi. Immunisering med oral poliovaccine til personer, der er i tæt kontakt med en sådan patient, især familiemedlemmer, bør udskydes.

Tegn på undertrykkelse af knoglemarvfunktion, usædvanlig blødning eller blødning, sorte tjæreforstyrrelser, blod i urinen eller afføringen eller påvisning af røde pletter på huden kræver øjeblikkelig lægehøring.

Pas på at undgå utilsigtede nedskæringer med skarpe genstande (sikkerhedsskrabere, saks), undgå kontaktsporter eller andre situationer, hvor blødning eller skade kan opstå.

Tilstedeværelsen af ​​ascites, pleural eksudater, effusion i området med operative sår bidrager til akkumulering af methotrexat i vævene og forbedrer dets virkning, som kan føre til forgiftning af kroppen.

Dentalinterventioner bør om muligt udfyldes inden behandlingsstart eller udskydes, indtil blodbilledet er normaliseret (muligvis øger risikoen for mikrobielle infektioner, sænker helingsprocessen, blødende tandkød). Under behandling skal du være forsigtig, når du bruger tandbørster, tandtråd eller tandstikkere.

Patienter, som udvikler som følge af methotrexat trombocytopeni anbefales tage særlige forholdsregler (venepunktur frekvensgrænse, svigt af / m injektioner falder urinanalyse, og afføring okkult blod hemmeligheder, forebyggelse af forstoppelse, afvisningen af ​​anvendelsen af ​​acetylsalicylsyre, etc. ), med leukopeni - overvåg nøje udviklingen af ​​infektioner. Hos patienter med neutropeni med stigende temperatur bør antibiotika startes empirisk.

Særlige instruktioner

Methotrexat til injektion i form af et lyofiliseret pulver på grund af tilstedeværelsen af ​​et konserveringsmiddel er ikke egnet til intratekal administration.

Opfattelse bør undgås under behandling med methotrexat og efter det (for mænd - 3 måneder efter behandling, for kvinder - mindst en ægløsning). Efter behandling med methotrexat anbefales brug af calciumfolinat til at reducere de toksiske virkninger af høje doser af lægemidlet.

Det er nødvendigt at overholde de nødvendige regler for brug og destruktion af stoffet.

Virkningsmekanismen for methotrexat

■ Påvirker det humorale og cellulære immunrespons, der hæmmer proliferationen af ​​T- og B-lymfocytter.

■ Hæmmer aktiviteten af ​​monocytter, fibroblaster.

■ Reducerer IgG-syntese.

■ Undertrykker makrofagaktivitet.

■ Reducerer ekspressionen af ​​TNF-a, IL-1, IL-8.

■ Hæmmer aktiviteten af ​​dehydrofolatreduktase.

■ Inducerer apoptose af immunkompetente celler.

■ Reducerer aktiviteten af ​​matrixmetalloproteinaser.

■ Besidder direkte og indirekte antiinflammatoriske virkninger. En meta-analyse af placebokontrollerede forsøg og ved anvendelse praktikamnogoletnego MT antyder, at effektiviteten af ​​MTX monoterapi var bedre end placebo og ikke ringere end andre DMARDs, og i begyndelsen af ​​RA MT effektivitet er ikke ringere end effektiviteten af ​​monoterapi TNF-alfa hæmmere. Langsigtet behandling af MT bidrager til udviklingen af ​​en stabil klinisk effekt, både symptomatisk (reduktion af smerter i leddene, stivhed, forbedring af funktionel status) og grundlæggende (hæmning af brusk og knoglereduktion). Brugen af ​​MT med lidt gammel RA er mere effektiv end i det avancerede stadium. Patienter med RA tager MT i lang tid, beregnet i mange år, hvilket sjældent ses ved behandling af andre DMARDs. En sådan langvarig behandling gør det muligt at reducere det daglige behov for GKi NSAID'er indtil deres fuldstændige afskaffelse. MT at stabilisere eller forsinke udviklingen af ​​leddestruktion, og i et større omfang end de parenterale præparater af guld og azathioprin og tilnærmelsesvis samme udstrækning som leflunomid eller cyclosporin A. His kombineres ved andre DMARDs, gensplejsede biologiske agenser og prednison, som tillader at opnå højere ydelse med samme sikkerhedsniveau. Kombinationen med sulfasalazin er ikke indiceret, da det ikke fører til en stigning i effektiviteten af ​​enten MT eller sulfasalazin. MT indtages, subkutant og intramuskulært. Selvom det oftest tages oralt, foretrækker mange den parenterale indgivelsesvej, da dette øger lægemidlets farmakologiske aktivitet, og spektret af bivirkninger falder. Brugen af ​​MT starter normalt med 7,5 mg / uge uanset alder og tilstedeværelsen af ​​comorbide sygdomme. Dosis øges gradvist med 2,5 eller 5 mg / uge. Hvis den inflammatoriske aktivitet ikke reduceres, øges dosen af ​​MT til 20-25 mg / uge og hos nogle patienter til 30 mg / uge. Anvendelsen af ​​højere doser af MT (15-25 mg / uge) er forbundet med højere effektivitet med ækvivalent tolerance. Perioden fra behandlingens begyndelse til udseendet af en positiv effekt er normalt 4-6 uger.

Bivirkninger i behandlingen af ​​MT forekommer hos hver anden patient. De er forårsaget af forskellige årsager, og de ofte er forbundet med folatmangel (gastrointestinale komplikationer), er display adenozinzavisimyh reaktioner (nodulez, neurotoksicitet) eller reaktioner i forbindelse med ophobning af metabolitter poliglyutaminirovannyh (hepatotoksicitet). Mulige idiosynkratiske og allergiske komplikationer (pneumonitis, maculopapulose).

Faktorer, der påvirker hyppigheden og sværhedsgraden af ​​bivirkninger af MT, omfatter en høj enkeltdosis, langvarig eksponering, alderdom, nyresvigt, samtidig anvendelse af andre antifolater (Mclnnesetal., 2009) samt den samlede dosis, administrationsvej, administrationsmåde for lægemidlet, overført sygdomme (hepatitis, hæmocytopeni) og comorbiditeter (alkoholmisbrug, skade på lunger, lever, nyrer). I denne samme retning, har en værdi på visceral patologi underliggende sygdom (fibroserende alveolitis, leverfibrose), den funktionelle tilstand af de berørte organer og organ systemer (hepatocellulær insufficiens, renal dysfunktion), samtidig terapi, den individuelle følsomhed (absorbansenheder, særhed, effekten af ​​alder) og nosologiske danner.

Oftest opstår komplikationer fra den øvre mavetarmkanal (mucositis, erosiv stomatitis, kvalme, opkastning, smerter i det øvre abdomen, intestinal dyspepsi, melaena, sårdannelse i slimhinden i mave-tarmkanalen, hæmoragisk enterocolitis) og hyperenzymemia som display hepatotoksicitet forberedelse. MT-induceret leverfibrose er sjælden hos patienter med regelmæssig overvågning af levertoksicitet. Hvad angår leverbiopsien er det ikke et nødvendigt studie til behandling af MT. En sådan undersøgelse anbefales, når hepatocellulær insufficiens udvikles under behandling af MT og efter ophør.

Overfølsom pneumonitis er en sjælden komplikation og afhænger ikke af den kumulative dosis, alder eller indgivelsesmåde for lægemidlet. I halvdelen af ​​tilfældene forekommer det i de første 32 ugers behandling. Denne komplikation ledsages af kortpustet og unproductive hoste. Dens kliniske manifestationer kan elimineres ved afskaffelsen af ​​lægemidlet og udnævnelsen af ​​GK. Predisponerende faktorer for udvikling af pneumonitis er alderdom og diabetes. Progression af pneumonitis med udfald i lungefibrose observeres sædvanligvis ikke.

Hæmatologiske komplikationer (leukopeni, trombocytopeni, megaloblastisk anæmi, pancytopeni) forekommer hos 3% af patienterne behandlet med MT. Lægemidlet er potentielt teratogent, så prævention bør udføres under behandling. Mindre almindeligt findes der neuroendokrine responser (hovedpine, sløvhed, feber, dysmenoré, tides, oligospermi), optagelsen af ​​sekundære (bakterie-, virus-, svampe-, protozo-) infektion, allergiske reaktioner (pruritus, makulopapuløst udslæt) og øget hårtab, akut nyresvigt, azotæmi, brutto hæmaturi og gentagen nasal blødning med normale blodpladetal.

For at reducere risikoen for uønskede hændelser ved behandling af MT anbefales nøje overvågning, parenteral administration og folsyreindtagelse. Brugen af ​​MT med folinsyre kan reducere risikoen for udvikling og sværhedsgrad af gastrointestinale, hæmatologiske bivirkninger samt forhindre udvikling af mucositis eller en stigning i aminotransferaser. Folsyre er normalt ordineret til 1-3 μg / dag på dage fri for MT. Det reducerer aktiviteten af ​​MT, men denne handling synes at være ubetydelig og påvirker i det væsentlige ikke effektiviteten af ​​det primære lægemiddel. Folinsyre (leucovorin) hjælper også med at reducere folat og er mere aktiv end folinsyre. Det er indiceret til patienter med akut udviklet og udtalt MT-toksicitet.

Ved behandling af MT, som med andre cytotoksiske lægemidler, udvikles et symptomkompleks af cytotoksisk sygdom. Dens vigtigste manifestationer er oral syndrom, myelosuppression, hepatitis, nekrotisk enteropati, epilation. Oralt syndrom manifesteres ved hævelse af mundslimhinden, mindre hyperkeratose, ulcerativ stomatitis. Myelosuppression bør diagnosticeres med leukopeni.

Dato tilføjet: 2015-08-14; Visninger: 351; ORDER SKRIVNING ARBEJDE

A. Virkningsmekanisme for methotrexat.

Methotrexat hæmmer DHFR isoleret fra pattedyr og bakterieceller,

på trods af det faktum, at det normalt ikke trænger ind i bakterieceller [Nichol, Welch, 1950; Werkheiser, 1953]. Virkningen af ​​methotrexat er meget specifik: det forårsager en 50% inhibering af DHFR i en koncentration på 10_9 M, hvor det ikke påvirker noget andet enzym.

Dihydrofolatreduktase af forskellige typer kan katalysere udvinding af både folat og dihydrofolat, selv om dihydrofolat reagerer med hvirveldyrenzym 4-10 gange hurtigere end folat. Hastigheden af ​​folatgenvinding ved bakterielle enzymer er meget lav [Blakley, 1969].

Røntgenanalyse af dihydrofolatreduktase (DGFR), krystalliseret med methotrexat, tillod en dybere forståelse af virkningsmekanismen for denne inhibitor og visualisere interaktionen af ​​lægemidlet med receptoren [Matthews et al., 1977], senere Bolin et al. (1982) brugte instrumentet med en opløsning på op til 0,17 nm. Diagram over enzymet DHFR, dets coenzym (NADPH) og methotrexat er vist i fig. 9.4. Det enzym, der er afbildet på det, blev opnået fra bakterierne Lactobacillus casei, og de samme forfattere rapporterede DHFR (krystalliseret med methotrexat) ekstraheret fra E. coli-bakterier. De undlod imidlertid at krystallisere methotrexat sammen med DHFR, ekstraheret fra kroppen af ​​enhver hvirveldyr.

Methotrexat binder til enzymet opnået fra L. casei som følger. Asp-26-anionen af ​​enzymet er bundet til amidiniumkationen dannet ud fra atomerne N-1 og 2-NH₂ lægemiddelstof (pK-værdier_og angivet i kolonne N-1 tabel. 9.3). Aminogrupperne bundet til C-4-atomet af lægemiddelstoffet danner en hydrogenbinding med carbonylgrupperne Leu-4 og Ala-97. A-darboxylgruppen af ​​glutaminenzymmethotrexatet danner en ionbinding med hovedsidekæden af ​​Arg-57. Pteridinringen trænger ind i hulrummet afgrænset af Leu-4, Ala-6, Leu-27, Phe-3A og Ala-97.

para-aminobenzoylfragmentet er placeret i det tilstødende hulrum omgivet af de lipofile sidekæder Leu-27 og Phe-ZO på den ene side og Phe-49, Pro-50 og Leu-54 på den anden side.

Coenzym-NADPH-molekylet er fuldstændigt udvidet; nikotinimiddelen er placeret overfor pteridinringen 38

Fig. 9.4. Stereogram af pteridin bindingsstedet af dngvdrofolatr ductase L. casei. Inhibitormetotrexatet fremhæves med fedte linjer, proteinet er let, NADP-molekylet (kun en del af det er vist) er punkteret; carbonatomer er afbildet som små og iltatomer som store lyse cirkler, nitrogenatomer som sorte cirkler; de cirklede tal er de bundne vandmolekyler [Bolin et al., 1982].

i en position, der letter overførslen af ​​hydridionen fra pyridincyklussen til carbonatomet i position 6 af pteridinringen [Filman et al., 1982].

Diagrammet for enzymet opnået fra E. coli-bakterier er næsten identisk med det, der er vist i fig. 9,4 [Bolin et al., 1982].

Et karakteristisk træk ved methotrexat er, at når det binder til enzymet, er pteridin-enzymerne i antimetabolitten og det naturlige substrat modsatrettede. I modsætning til methotrexat (se ovenfor) er dihydrofolat karakteriseret ved følgende [Bolin et al., 1982]: N-1-atomet er ikke bundet, 2-NH₂, såvel som 0-4 er det kun forbundet med vandmolekyler, N-3-atomet danner en hydrogenbinding med Asp-26, N-5-atom er ikke bundet, og N-8-atomet er bundet til Leu-4 ved van der Waals-kræfter. Således er pteridin-cyklen af ​​et normalt substrat i modsætning til methotrexat associeret med enzymet meget svagere. Bindingerne dannet af para-aminobenzoyl- og glutamindelen af ​​metabolitten og dens antagonist er identiske. Dette er netop årsagen til det usædvanligt høje inhiberingsindeks (1:10 000) af methotrexat sammenlignet med dihydrofolinsyre.

Det antages, at hovedårsagen til de forskellige orienteringer af methotrexat og substrat ved binding til enzymet er i forskellige positioner og basicitet af det mest basiske nitrogenatom i molekylet (se tabel 9.3). Methotrexat er næsten hundrede gange stærkere base end dihydrofolsyre, tak

Tabel 9.3. PKa-værdierne af folinsyre og dets derivater (input) opnået: A - ved anvendelse af spektrofotometri, B - ved anvendelse af NMR-prøver beriget i 13 C ved C-2-atomet [Roy, 1977; Cocco et al., 1981]

ved at erstatte den cykliske amidgruppe (CO-4 / NH-3) med en aminogruppe. Det skal bemærkes, at det mest basale center for methotrexat er amidinegruppen N '= C2 -NH2, som er i konjugation, medens det mest basale center i dihydrofolinsyremolekylet er placeret i en anden cyklus af pteridin-kernen og ikke berører noget modsat ladet center. enzymmolekyler.

Det mest basale centrum af molekylet methotrexat har en pKa på 5,71, og derfor vil kun 2% af det eksistere som en kation ved pH 7,3 i vand (tabel 17.1). Selv om det antages, at methotrexatmolekylet kun danner en iondipolbinding med asparaginsyremolekylet, vil dette derfor være tilstrækkeligt til at tilvejebringe en stor konkurrencefordel for methotrexat sammenlignet med dihydrofolinsyre. Ikke desto mindre bør det forventes, at pKa-værdien bestemt i vand faktisk vil være meget højere inde i hulrummet foret med lipider, hvilket præcist svarer til pteridinringen af ​​methotrexatmolekylet, men ikke for dihydrofolat. Denne stigning i basicitet skyldes et fald i den dielektriske konstant og fraværet af konkurrerende vandmolekyler. Antagelsen om en stigning i basiciteten af ​​methotrexatmolekylet ved binding til enzymet bekræftes også ved NMR-spektre taget for methotrexat beriget i 13C-isotopen (op til 90%) på C-2-atomet [Cocco et al., 1981]. Det er blevet fastslået, at det karakteristiske signal for C-2-atomet i kationer opretholdes til pH 10, mens under tilsvarende betingelser ikke ændres den primære pKa af folinsyre, der er lig med 2,4. Det vides ikke, hvad der netop sker med dihydrofolsyre under disse forhold, da den utilstrækkeligt høje stabilitet ikke tillader en at trække gyldige konklusioner. (Alle undersøgelser blev udført på DHFR opnået fra Streptococcus faecium.)

methotrexat

Handelsnavne:

Licensoplysninger:

Sikkerheds kategori af brug af stoffet under graviditet:

Juridisk status:

frigives kun af lægens recept.

Anvendelsesmåde:

oralt intrathecalt, intravenøst, intramuskulært, subkutant.

Farmakokinetiske data:

Methotrexat er formelt kendt som ametopterin, en hæmmer af stofskifte, såvel som antifolat. 2) Anvendes til behandling af kræft, autoimmune sygdomme, ektopisk graviditet og indføres også under medicinske aborter. Virkningen af ​​lægemidlet er baseret på inhibering af folinsyremetabolisme. Methotrexat kom til at erstatte det mere giftige aminopretin-antifolat så langt tilbage som i 1950'erne. Lægemidlet blev syntetiseret af indisk biokemiker Yellapragada Subbaroa og bragt til klinisk brug af en amerikansk børnelæge Sydney Farber. Lægemidlet er inkluderet i listen over vigtige lægemidler fra Verdenssundhedsorganisationen. 3)

Medicinsk brug

kemoterapi

Methotrexat blev oprindeligt oprettet til brug i kemoterapi og bruges til det i dag, både alene og i kombination med andre midler. Det er effektivt til behandling af visse typer kræft, herunder bryst-, hjerne- og nakkecancer, leukæmi, lymfom, lungekræft, osteoblastisk sarkom, blærekræft samt behandling af trofoblastisk neoprasion.

Autoimmune sygdomme

Methotrexat anvendes til behandling af visse autoimmune sygdomme, såsom arthritis, juvenil dermatomyositis, psoriasis, psoriatisk arthritis, lupus, sarcoidose, Crohns sygdom (ifølge de seneste anmeldelser er methotrexat sjældent foreskrevet for Crohns sygdom), eksem og forskellige former for vaskulitis. I starten blev methotrexat udtænkt til brug ved kemoterapi (i store doser), men i lave doser er methotrexat sikkert og godt tolereret til behandling af autoimmune sygdomme. På grund af dets høje effekt er methotrexat i små doser meget udbredt og er den første i listen over lægemidler til behandling af reumatoid arthritis. Narkotikaindtaget varer fra 12 til 52 uger, men undertiden reduceres denne periode med 16% på grund af nogle negative virkninger ved at tage methotrexat. Selv om små doser af lægemidlet anvendes til behandling af autoimmune sygdomme, er bivirkninger som hårtab, kvalme, hovedpine og hudpigmentering helt sandsynligt. 4) Ved korrekt overvågning af behandlingsforløbet er kombinationen af ​​methotrexat med NSAIDs sikker. Ifølge mange undersøgelser og undersøgelser har de fleste mennesker, methotrexat, i lang tid (op til et år) oplevet mindre smerte, ført til en mere aktiv livsstil, deres tumorer og led, der blev tyndere, og sygdommen manifesterede sig meget mindre. Røntgenstråler viste et fald i udviklingen af ​​sygdommen, og i 30% af tilfældene blev sygdommen stoppet overhovedet. Personer, der tog methotrexat i behandlingsperioden for rheumatoid arthritis, var mindre modtagelige for sådanne sygdomme som hjerteinfarkt (hjerteanfald) og slagtilfælde. Methotrexat er også blevet anvendt til behandling af multipel sklerose.

abort

Methotrexat er en abortfacient, der ofte bruges til at afbryde graviditeten i de tidlige stadier, normalt kombineret med misoprostol. Bruges også til at behandle ektopisk graviditet, i tilfælde hvor æggelederen ikke er brudt. 5)

slidgigt

På grund af de metotrexats antiinflammatoriske egenskaber er der for nylig blevet påbegyndt forskning på behandling af slidgigt ved brug af dette lægemiddel. I et randomiseret forsøg blev virkningerne af methotrexat på patienter med symptomatisk slidgigt i knæet, nemlig reduktion af smerte og forbedring af funktionen analyseret. Den anden gruppe fik placebo. Det blev bemærket, at hos patienter, der fik methotrexat, blev smerten signifikant reduceret (i henhold til den visuelle analoge skala) - fra 66,7 til 40,5 (-26,2) efter 28 uger i tilfælde af placebo - fra 66, 5 til 51,7 (-14,8)). I løbet af denne undersøgelse blev der fundet andre forbedringer - funktion, styrke af leddene, og lægemidlet blev også brugt som smertestillende middel.

Methotrexat: brugsanvisning

Methotrexat tages oralt eller injiceres (intramuskulært, intravenøst, intratekalt eller subkutant). Lægemidlet tages oralt ugentligt, ikke dagligt, for at reducere toksiciteten. Det anbefales at regelmæssigt udføre et fuldstændigt blodtal, lever og kreatininniveau. Kreatinin skal måles mindst hver anden måned.

Methotrexat: Bivirkninger

De oftest manifesterede negative virkninger er: hepatotoksicitet (leverskader), ulcerativ stomatitis, lavt antal hvide blodlegemer og som følge heraf modtagelighed over for infektioner, kvalme, mavesmerter, træthed, feber, svimmelhed, akut lungebetændelse, sjældent fibrose lunge- og nyresvigt. Methotrexat er teratogent (skadeligt for embryoet) og er derfor forbudt til brug under graviditet (lægemidlets sikkerhedskategori i graviditeten er X). Det blev rapporteret om reaktionen af ​​centralnervesystemet til lægemidlet, især ved intratekal administration - myelopati og leukoencefalopati. Negative virkninger vises også på huden, især når der tages store doser af lægemidlet. 6) Der er endnu en uforklarlig negativ effekt af at tage methotrexat - neurologisk skade og hukommelsestab. Neurotoksicitet kan opstå, når lægemidlet overvinder blodhjernebarrieren og beskadiger neuroner i hjernebarken. Patienter med kræft, og hvis behandling omfatter methotrexat, kalder denne effekt "kemisk tåge".

Interaktioner med andre lægemidler

Penicillin kan reducere udskillelseshastigheden af ​​methotrexat og derved øge toksiciteten. Brug om nødvendigt disse to lægemidler på samme tid, det anbefales at forbedre overvågningen af ​​kroppens tilstand. Aminoglycosider, neomycin og paromomycin reducerer absorptionen af ​​methotrexat ved mave-tarmkanalen. 7) Probenecid hæmmer udskillelsen af ​​methotrexat, hvilket øger toksiciteten. Retinoider og trimethoprime i kontakt med methotrexat bidrager til en stigning i henholdsvis hepatotoksicitet og hæmatotoksicitet. Andre immunsuppressiva stoffer, såsom cyclosporin, kan forværre hæmatologien af ​​methotrexat, hvilket fører til toksicitet. NSAID'er interagerer også ekstremt med methotrexat. Der var en stigning i hæmatologisk toksicitet af methotrexat under anvendelse af nitrogenoxider. 8) Protonpumpeinhibitorer, såsom omeprazol og det antikonvulsive valproat, fører til en stigning i koncentrationen af ​​methotrexat i blodplasmaet, da de indbefatter midler som cisplatin, colestiramin og dantrolen. Koffein kan modvirke virkningerne af methotrexat på rheumatoid arthritis ved at antagonisere receptorer for adenosin.

Handlingsmekanismer

Folinsyre-coenzym og methotrexat med kræftmedicin er meget ens i struktur. Som et resultat er methotrexat en konkurrencedygtig hæmmer af mange folat-udnyttende enzymer. Methotrexat påvirker kræft og reumatoid arthritis på to forskellige måder. Med hensyn til kræft hæmmer methotrexat konkurrencedygtigt dihydrofolatreduktase (DHFR), et enzym involveret i syntesen af ​​tetrahydrofolat. 9) Nærhed af methotrexat med DHFR er et hundrede gange højere end for folat med DHFR. DHFR katalyserer omdannelsen af ​​dihydrofolat til aktivt tetrahydrofolat. Folinsyre er påkrævet til de novo-syntese af thymidin-nukleosidet nødvendigt for DNA-syntese. Folat er påkrævet for purin- og pyrimidinbaseret biosyntese, således at syntese vil blive hæmmet. Henholdsvis hæmmer metotrexat syntesen af ​​DNA, PHA, thymidylater og proteiner. Ved behandling af rheumatoid arthritis er hæmning af DHFR ikke hovedmekanismen, ud over dette, en række andre handlinger, nemlig: hæmning af enzymer involveret i metaboliseringen af ​​puriner, hvilket fører til akkumulering af adenosin; inhibering af T-celleaktivering og hæmning af ekspression af det T-celle intercellulære adhæsionsmolekyle; hæmning af methyltransferaseaktivitet, hvilket fører til (de) aktivering af aktiviteten af ​​enzymer, der er relevante for immunsystemets funktion. 10) En anden mekanisme er inhiberingen af ​​bindingen af ​​interleukin-1 beta til sin celleoverfladereceptor.

Historien om

I 1947 præsenterede et team af forskere ledet af Sydney Farber aminopterin, en kemisk analog folinsyre, udviklet af Yellapragad Subbarao, et lægemiddel, der fremmer remission af akut lymfoblastisk leukæmi hos børn. Udviklingen af ​​folinsyreanaloger opvarmes ved at spekulere, at folinsyre forværrer leukæmi, og at samtidig med at folsyreindholdet i kosten reduceres, kan det føre til forbedringer i patientens tilstand; Handlingsmekanismen på det tidspunkt var stadig ukendt. Andre folinsyreanaloger blev også udviklet, og i 1950 blev methotrexat (derefter kendt som ametopterin) foreslået til behandling af leukæmi. Undersøgelser af dyr, hvis resultater blev offentliggjort i 1956, viste, at det terapeutiske indeks for methotrexan var højere end for aminopterin, hvilket resulterede i ophør af frigivelsen af ​​aminopterin, som blev erstattet af methotrexat. I 1051 demonstrerede Jane Wright brugen af ​​methotrexat på solide tumorer, hvor effekten er remission af brystkræft. 11) Wright-gruppen var den første til at demonstrere virkningen af ​​lægemidlet på solide tumorer, hvilket var radikalt forskellig fra leukæmi, som er en knoglemarvskræft. Ming Chiu Lee i 1956 viste en fuldstændig remission af choriocarcinom og chorioadenom hos kvinder, og i 1960 opnåede Wright remission af fungoid mycosis.

methotrexat

Handlingsmekanisme

Antitumor, cytostatiske lægemidler fra gruppen af ​​antimetabolitter inhiberer dihydrofolatreduktase, som er involveret i reduktionen af ​​dihydrofolinsyre til tetrahydrofolinsyre (bærer af carbonfragmenter, der er nødvendige for syntesen af ​​purinukleotider og deres derivater). Inhiberer syntese, DNA reparation og celle mitose.

Derudover underkastes methotrexat i cellen en polyglutamylering med dannelsen af ​​metabolitter, som er vigtige i gennemførelsen af ​​metotrexats biologiske aktivitet. Disse metabolitter (i modsætning til native native methotrexat) har en hæmmende virkning ikke kun på DHF, men på distale folatafhængige enzymer, herunder thymidylatsyntetase, 5-aminoimidazol-4-carboxamidorid-nukleotid (AICAR) transamylase. Det antages, at dette giver os mulighed for at forklare den terapeutiske effekt af lave doser methotrexat, utilstrækkelig til fuldstændigt at undertrykke DHFs aktivitet. Inhibering af DHF, der fører til et fald i DNA-syntesen, observeres hovedsageligt ved administration af ultrahøjdoser (> 1000 mg / m2), danner grundlaget for den antiproliferative virkning af lægemidler, hvilket er vigtigt i behandlingen af ​​patienter med kræft.

Ved anvendelse af lave doser af methotrexat er hæmning af DHF sandsynligvis mindre vigtig, og dets kliniske effekt er forbundet med virkningen af ​​dets glutaminderivater. Da metabolisme af methotrexat er afsluttet inden for 24 timer, er det meste af MT, der tages en gang om ugen, inde i cellerne i form af polyglutaminerede derivater. Sidstnævnte er særligt aktive mod inhibering af thymidylatsyntetase og især AICAR, hvis ribosidkomponent har evne til at hæmme c-adenosinmonophosphatdeaminase og S-adenosylhomocysteinhydrolase. Methotrexat-induceret intracellulær akkumulering af AICAR fører til frigivelsen af ​​adenosin, som igen viser antiinflammatorisk aktivitet. Dette tillader behandling af methotrexat (i det mindste når det anvendes i lave doser), ikke som et antiproliferativt (immunosuppressivt) middel, men som et antiinflammatorisk lægemiddel.

En anden virkningsmekanisme for methotrexat er forbundet med indflydelsen på syntesen af ​​polyaminer, nemlig undertrykkelsen af ​​intracellulær regenerering af methionin fra homocystein, som er involveret i cellemedierede immunreaktioner.

Farmakokinetik

Oral absorption er dosisafhængig: når den tages, absorberes 30 mg / m2 med en gennemsnitlig biotilgængelighed på 50%. Absorption reduceres, når den tages i doser på over 80 mg / m2 (muligvis på grund af mætning).

Hos børn med leukæmi ligger absorptionen fra 23 til 95%. Cmax er 1-2 timer ved oral administration og 30-60 minutter ved intramuskulær administration. Fødevarer sænker absorptionen og reducerer Cmax. Associeret med plasmaproteiner med ca. 50%. Fordelingsvolumen - 0,18 l / kg.

Når det tages i terapeutiske doser, uanset administrationsvej, trænger den praktisk talt ikke gennem BBB (efter intratekal administration opnås høje koncentrationer i cerebrospinalvæsken). Trænger ind i modermælken.

Efter oral administration metaboliseres den delvist af tarmfloraen, hoveddelen - i leveren (uanset administrationsvej) med dannelsen af ​​en farmakologisk aktiv polyglutaminform, der hæmmer dihydrofolatreduktase og thymidinsyntese.

T1 / 2 hos patienter, der får mindre end 30 mg / m2 lægemidler i den indledende fase, er 2-4 timer og i slutningen længere 3-10 timer ved små doser og 8-15 timer - store. Ved kronisk nyresvigt kan begge faser af lægemiddeleliminering blive signifikant forlænget.

Det udskilles hovedsageligt af nyrerne i uændret form ved glomerulær filtrering og tubulær sekretion (med intravenøs administration udskilles 80-90% inden for 24 timer), op til 10% udskilles i galden (med efterfølgende reabsorption i tarmen). Hos patienter med nedsat nyrefunktion, svær ascites eller transudat, udskilles udskillelsen signifikant. Når det genindføres, akkumuleres det i vævene som metabolitter, detekteres intracellulært i 7 dage eller mere efter en enkelt dosis af lægemidlet.

Hos patienter med reumatoid arthritis ophobes methotrexat intenst i det synoviale væv, hvilket er en af ​​de vigtige årsager til dens høje effektivitet i denne særlige sygdom. Methotrexat har ingen signifikant toksisk virkning på artikulære bruskceller in vitro og in vivo.

vidnesbyrd

Kontraindikationer

Forsigtig

Methotrexat er et cytotoksisk lægemiddel, så man skal være forsigtig når man håndterer det.

Under behandlingen bør:
■ for øjeblikkelig påvisning af symptomer på forgiftning, monitor tilstanden af ​​perifert blod (antallet af leukocytter og blodplader: først hver anden dag derefter hver 3-5 dage i den første måned og derefter en gang hver 7-10 dage under remission - en gang hver 1-2 uge ), levertransaminaseaktivitet, nyrefunktion, periodisk fluoreskopi af brystorganerne;
■ at overvåge tilstanden af ​​knoglemarvs hæmatopoiesis (før behandling, 1 gang i behandlingsperioden og ved afslutningen af ​​kurset)
■ Hvis diarré og ulcerativ stomatitis udvikler, afbryd behandlingen med methotrexat på grund af den store risiko for hæmoragisk enteritis og perforering af tarmvæggen (patientdød er mulig).
■ Afvis fra langvarig solbestråling eller misbrug af UV-lampen (lysfølsomhedsreaktion er mulig);
■ brug pålidelige præventionsmidler (undfangelse bør undgås, når en af ​​partnerne tog methotrexat, mænd - 3 måneder efter behandling, kvinder - mindst en ægløsning)
■ Afvis immunisering (hvis den ikke er godkendt af en læge) i området fra 3 måneder til 1 år efter at have taget lægemidlet; Andre familiemedlemmer af patienten, der bor hos ham - fra immunisering med oral poliovaccine (undgå kontakt med personer, der har modtaget poliovaccinen eller bære en beskyttelsesmaske, der dækker næse og mund);
■ tage hensyn til, at T1 / 2 methotrexat øges hos patienter med nedsat leverfunktion, og derfor er en dosisreduktion nødvendig;
■ tage i betragtning, at methotrexat potentielt kan føre til udvikling af symptomer på akut eller kronisk hepatotoksicitet (herunder fibrose og levercirrhose). Kronisk hepatotoksicitet udvikles sædvanligvis efter langvarig brug af methotrexat (normalt i to eller flere år) eller en samlet kumulativ dosis på mindst 1,5 g opnås (et ugunstigt resultat er muligt). Den hepatotoksiske virkning kan også skyldes den belastede sammenhængende historie (alkoholisme, fedme, diabetes mellitus) og alderdom.

Forsigtighed er foreskrevet:
■ når dehydratiseres
■ med obstruktion af mave-tarmkanalen, mavesår, ulcerøs colitis;
■ med gigt eller nyresten (urater) i historien;
■ med tidligere stråling eller kemoterapi
■ med generel svaghed
■ med moderat lever- og nyresvigt
■ for ascites, pleuris
■ med moderat undertrykkelse af knoglemarvs hæmatopoiesis
■ lungesygdomme
■ ældre mennesker;
■ personer, der bruger alkohol
■ med diabetes
■ mod fedme
■ mod antikoagulant terapi.

interaktion

Bivirkninger

Dosering og indgift

overdosis

Symptomer: kvalme, opkastning, alopeci, melena, nyresvigt.

Behandling: Introduktion af leukovorin så hurtigt som muligt i en dosis på 10 mg / m2 oralt eller parenteralt, derefter 10 mg / m2 hver 6. time i 72 timer.

Synonymer

Methotrexat, Zexat, Methotrexat-Lens, Methotrexat-Ebeve, Methotrexat til Injektion, Methotrexat til Injektion 0,005 g, Methotrexat Lahema, Methotrexatnatrium, Methotrexat overtrukne tabletter 0,0025 g, Trixil.