Arvelig bindevævssygdom

Arvelige sygdomme i bindevævet (bindevævsdysplasi - DST) - en gruppe af nosologiske former, der kombinerer strukturelle protein- og enzymsystemforstyrrelser relateret til syntese og metabolisme af collagen. Disse sygdomme er karakteriseret ved en høj hyppighed af forekomst i pædiatrisk praksis, polyorganisme af læsioner, udtalt klinisk polymorfisme, diagnoseproblemer og behandling. Udtrykket "dysplasi" betyder en overtrædelse af dannelsen af ​​organer og væv i embryonale og postnatale perioder.

Alle arvelig eller medfødt sygdom i bindevævet kan opdeles i differentieret bindevæv dysplasi, har en bestemt type af arv og kontureret symptomatisk kliniske billede (Marfan syndrom, Ehlers-Danlos syndrom, osteogenesis imperfecta, sort hondro- dysplasi) og udifferentieret bindevæv dysplasi (NDCTD), herunder mange syndrom uden klare symptomer.

Mens befolkningsfrekvensen af ​​monogene bindevævsdefekter er forholdsvis lille, er NDST ekstremt almindeligt, de kan ikke kun genetisk bestemmes, men udvikles også på grund af forskellige miljøpåvirkninger. Ud over de alvorlige, klinisk signifikante, er der godartede former. De cellulære elementer i bindevævet er fibroblaster og deres sorter (osteoblaster, chondrocytter, odontoblaster, keratoblaster), makrofager (histiocytter) og mastceller (labrocytter). Den ekstracellulære matrix er repræsenteret af 3 typer fibre: kollagen, retikulær og elastisk. Bindvævet udfører fem funktioner: biomekanisk (støtteramme), trofisk (metabolisk), barriere (beskyttende), plastisk (reparativ) og morfogenetisk (strukturel-uddannelsesmæssig).

Da bindevæv udgør ca. 50% af kropsvægten og er til stede i alle organer og systemer, er DST oftere almindelig, mindre almindelig lokal, med overvejende skade på organer og systemer. I arvelige sygdomme i bindevævet forårsaget af en defekt i forskellige gener ses et lignende klinisk billede,

strukturelle ændringer som følge af tab af glycosaminoglycaner og oxy-prolin, som et resultat, mister vævet sin styrke og elasticitet. Fenotygiske og orgel manifestationer afhænger af hvilket væv der er mere berørt - tæt eller sprød. Genetisk bestemte egenskaber (eventuelt styret af et enkelt gen) kaldes phenes. Alle kliniske tegn på DST kan opdeles i 3 grupper i henhold til den primære organs insertion i embryogenese: meso-, ecto- og endodermale anomalier. Mesodermal abnormiteter (tab dekoreret tæt bindevæv) skelet sker ændringer og omfatter asthenic forfatning, dolichostenomelia, arachnodactyly, deformation af brystet, ryggen og kraniet, flad, gotisk gane, fælles hypermobilitet. For optioner med en primær læsion af løst væv karakteriseret ved hudforandringer (udtynding giperelastichnost), hypoplasi af muskler og fedtvæv, organ patologi i nervesystemet, hjerte (hjertesygdomme, prolaps, stigende diameteren af ​​de store kar) og åndedrætsorganerne, nyrer. Bindevævssygdomme ledsager mange kromosomale og monogene sygdomme (Downs syndrom, Aarskog-Scott syndromer, mucopolysaccharidoser osv.).

DST er en anomali af vævsstrukturen, manifesteret i et fald i indholdet af visse typer kollagen eller en overtrædelse af deres forhold, hvilket fører til et fald i styrken af ​​bindevæv i mange organer og systemer. Forlængelse (insertion), afkortning (deletion) kæde af kollagen og en række punktmutationer forårsage forstyrrelser i tværbindingen af ​​kollagenmolekyler, reducere dens termiske stabilitet, langsommere sgshraleobrazova- Niya, ændre postgranslyatsionnyh modifikationer og forøget intracellulær nedbrydning.

Arvelige sygdomme i bindevæv (bindevævsdysplasi)

Bindevævet i kroppen udfører et stort antal funktioner - støtte, formgivning, udveksling, regulering af immunresponset, og er en del af næsten alle organer og systemer. Derfor er arvelige lidelser i bindevævets struktur og funktion sjældent manifesteret som en isoleret lidelse. I de fleste tilfælde er årsagen til sådanne forstyrrelser mutationer af generne, der koder for bindevævets strukturelle proteiner (collagener, elastiner, tenasciner, fibrilliner) eller deres regulatorer. Strukturelle eller funktionelle mangler af disse proteiner kan føre til nedsat syntese, struktur, elastiske egenskaber, opdateringshastighed og andre egenskaber af bindevæv.

Hvordan er DST?

Symptomer der er almindelige i arvelige sygdomme i bindevævet

Sværhedsgraden af ​​symptomer i DST er meget variabel, lige fra minimal udtalt øget elasticitet i huden og hypermobiliteten i leddene til alvorlige lidelser, som kan udgøre en alvorlig trussel mod livet. Patienter med disse sygdomme observeres i lang tid hos læger af forskellige specialiteter, men langt fra sygdomme fra DST-gruppen er der straks diagnosticeret sygdomme. Varigheden og varigheden af ​​lidelser reducerer signifikant patienternes livskvalitet. Etablering af den korrekte diagnose for patienter med DST giver dig mulighed for at udvikle et omfattende program for behandling, rehabilitering og forebyggelse af specifikke komplikationer.

Hvorfor har du brug for en høring af en genetiker?

Det er vigtigt at huske at medicinsk genetisk rådgivning anbefales til familier, hvor der er eller var tilfælde af DST.

1. Kombinationen af ​​udseende og flere kroniske lidelser kan være udtryk for en enkelt patologisk proces. En genetiker kan opdage tilstedeværelsen af ​​en arvelig sygdom, bestemme arvstypen, vurdere risikoen for efterkommere.
2. For patienter med sygdomme fra gruppen af ​​bindevævsdysplasi kan der udvikles et individuelt program med dynamisk observation, rehabilitering og forebyggelse af mulige komplikationer under hensyntagen til kliniske egenskaber og familiehistorie.

De hyppigste sygdomme fra gruppen af ​​arvelige sygdomme i bindevævet:

• Marfan syndrom
• MASS-fenotype
• Ehlers-Danlos syndrom
• Sticklersyndrom
• Lewis-Dietz syndrom (Loeys-Dietz)
• Beals syndrom (medfødt kontraktur arachnodactyly)
• Familie aneurisme af aorta eller store arterier
• Familiel patologisk crimpiness af arterier
• Ufuldkommen osteogenese
• Alport syndrom
• chondrodystrophy
• Elastisk pseudoxantom (Pseudoxanthoma elasticum)
• Syndrom af godartet hypermobilitet

Arvelig bindevævssygdom

Darwin J. Prokop (Darwin J.. Prockop)

Arvelige bindevævssygdomme er blandt de mest almindelige genetiske syndromer. Disse omfatter oftest osteogenese imperfecta, Ehlers-Danlos og Marfan syndromer.

Klassificeringen af ​​disse syndrom er normalt baseret på resultaterne fra McKusick, som analyserede tegnene, symptomerne og de morfologiske forandringer hos et stort antal patienter. Klassificeringen kompliceres imidlertid af heterogeniteten af ​​disse syndromer. Hos patienter, medlemmer af nogle familier, er der f.eks. Ikke et eller flere kardinale tegn. I andre familier identificeres patienter med to eller tre forskellige syndrom. Heterogenitet kan også findes blandt medlemmer af samme familie. For eksempel er nogle patienter i familien bestemt ved dislokation af leddene, karakteristisk for Ehlers-Danlos syndrom, andre - knogleskørhed, typisk osteogenesis imperfecta, og tredje med samme gendefekt symptomer er fraværende. På grund af disse vanskeligheder skal klassifikationen baseret på kliniske data til sidst erstattes af en klassificering baseret på resultaterne af analysen af ​​molekylære defekter i individuelle gener.

Organisation og kemisk sammensætning af bindevæv. Bindevæv (eller væv) har en ret vag definition: Ekstracellulære komponenter, der tjener som støtte og binder sammen celler, organer og væv. Bindevæv omfatter hovedsageligt knogler, hud, sener, ledbånd og brusk. De omfatter sådanne blodkar og synoviale rum og væsker. Faktisk er bindevæv en del af alle organer og væv i form af membraner og skillevægge.

Bindevæv indeholder store mængder væske i form af blodfiltrat, som indeholder næsten halvdelen af ​​kroppens albumin. De fleste bindevæv er fyldt eller omgivet af fibriller eller kollagenfibre indeholder proteoglycaner.

Forskellene i bindevæv er i nogen grad på grund af den lille variation i størrelsen og orienteringen af ​​collagenfibriller. I senerne samles de i tykke parallelle tufter, i huden er mindre ordrer. I knoglerne er fibrillerne strengt organiseret omkring de haversiske kanaler, stivheden af ​​denne arkitektur er givet af hydroxyapatit. Hovedkollagen af ​​sener, hud og knogler (kollagen type I) består af to polypeptidkæder, produkter af forskellige strukturgener. Forskellene mellem de listede væv er i høj grad relateret til de forskellige udtryk for strukturgener af type I-kollagen, dvs. de forskellige mængder af kollagen syntetiseret, tykkelsen og længden af ​​de dannede fibriller og deres placering.

Nogle forskelle mellem bindevæv skyldes tilstedeværelsen af ​​vævs- eller organspecifikke genprodukter. Knoglerne indeholder proteiner, der spiller en vigtig rolle i mineraliseringen af ​​collagen, aorta-elastin og det tilhørende mikrofibrillære protein, flere typer af kollagen og andre komponenter. Kældermembranen, som ligger under alle epitel- og endotelceller, indeholder type IV-kollagen og andre vævsspecifikke makromolekyler, mens hud og nogle andre bindevæv indeholder små mængder af specielle typer af kollagen.

Proteoglycan strukturer forstås ikke godt. Ca. fem proteinkerner er blevet etableret, og en type mucopolysaccharider eller flere er bundet til hver. Den vigtigste mucopolysaccharider hud og sener indbefatter dermatansulfat og chondroitin-4-sulfat, aorta - chondroitin-4-sulfat og dermatansulfat brusk - chondroitin-4-sulfat, chondroitin-6-sulfat og keratansulfat. Kældermembranen indeholder heparansulfat.

Biosyntese af bindevæv. Syntesen af ​​bindevæv er selvmontering af molekylære underenheder med nøjagtige dimensioner, form og overfladeegenskaber. Collagenmolekylet er en lang tynd stang bestående af tre a-polypeptidkæder snoet i en stiv, reblignende struktur. Hver a-kæde består af simple gentagende aminosyresekvenser, hvor hver tredje rest er repræsenteret af glycin (Gly). Da hver a-kæde indeholder ca. 1000 aminosyrerester, kan aminosyresekvensen betegnes som (-Gly-X-Y-) zzz, hvor X og Y er nogen aminosyrer undtagen glycin. Det faktum, at hver tredje rest er glycin (den mindste aminosyre) er meget vigtig, da den skal indtaste det sterisk begrænsede rum, hvor alle tre tråde i den tredobbelte helix konvergerer. To a-kæder i type I-kollagen er de samme og kaldes en 1 (1). Den tredje har en lidt anden aminosyresekvens og kaldes en 2 (1). Nogle typer af kollagen består af tre identiske a-kæder. De dele af a-kæderne, hvor i stedet for X er prolin eller i stedet for Y-hydroxyprolin, stivner hele kollagenmolekylet og opbevares i form af en tredobbelt helix. Hydrofobe og ladede aminosyrer i positionerne X og Y har formen af ​​klynger på overfladen af ​​molekylet og bestemmer den måde, hvorpå et molekyl af collagen spontant binder til andre, der danner cylindriske former, som er karakteristiske for hver collagenfibril.

Hvis strukturen og funktionen af ​​et kollagenmolekyle er ret simpelt, er dets syntese meget kompleks. Proteinet syntetiseres i form af en precursor, kaldet procollagen, hvis masse er ca. 1,5 gange massen af ​​collagenmolekylet. Denne forskel skyldes tilstedeværelsen af ​​yderligere aminosyresekvenser i procollagenet både ved N- og ved C-terminalen. Til dannelse af collagenfilamenter er virkningen af ​​en specifik N-proteinase, som spalter N-terminale propeptider, og en specifik C-proteinase, som spalter C-terminale propeptider, nødvendig. Efterhånden som pro-a-kæderne af collagen på ribosomerne samles, trænger disse kæder ind i cisternerne i det uslebne endoplasmatiske retikulum. De hydrofobe "signalpeptider" ved N-termini spaltes fra, og et antal yderligere post-translationelle reaktioner begynder. Resterne af prolin i position Y under virkningen af ​​specifik hydroxylase, der kræver ascorbinsyre, omdannes til hydroxyprolin. En anden hydroxylase i nærvær af ascorbinsyre hydroxylerer ligeledes lysinrester ved position Y. Behovet for ascorbinsyre for virkningen af ​​begge hydroxylaser forklarer formentlig hvorfor sår ikke helbredes med skørbugt. Mange hydroxylysinrester undergår yderligere modifikation, glycosylering af galactose eller galactose og glucose. Et stort, mannoseret oligosaccharid forbinder de C-terminale propeptider af hver kæde. C-terminale propeptider nærmer hinanden, og disulfidbindinger danner mellem dem. Når hver pro-a-kæde indeholder ca. 100 hydroprolinrester, spoler proteinet spontant og erhverver tredobbelt helixkonformation. Krøllet, proteinet transformeres til collagen ved virkningen af ​​N- og C-proteinaser.

Fibrillerne dannet ved selvsammenstilling af et kollagenmolekyle har en høj trækstyrke, og denne styrke forøges yderligere på grund af krydsreaktioner med dannelsen af ​​kovalente bindinger mellem a-kæderne i nærliggende molekyler. Det første trin af tværbinding er oxidation af aminogrupper af enzymlysinoxidasen i lysin- og hydroxysinresterne med dannelsen af ​​aldehyder; sidstnævnte danner derefter stærke kovalente bindinger med hinanden.

Kollagenfibriller og fibre i alle væv, undtagen knoglevæv, er stabile i næsten hele livet og nedbrydes kun ved fasting eller udtømning af væv. Imidlertid er fibroblaster, synoviale og andre celler i stand til at producere collagenaser, der spalter kollagenmolekylet ved et punkt omkring 3/4 længden af ​​molekylet fra N-terminalen og således udløse den yderligere ødelæggelse af collagenfibriller og fibre med andre proteinaser. I knoglerne opstår imidlertid ødelæggelsen og resyntese af kollagenfibriller kontinuerligt, hvilket er en nødvendig betingelse for knoglemodellering. Således kræver samlingen og bevarelsen af ​​collagenfibriller i væv den koordinerede ekspression af et antal gener, hvis produkter er nødvendige til posttranslationel dannelse af disse fibriller eller involveret i metabolisme af collagen.

Samlingen af ​​type I-kollagenfibriller ligner samlingen af ​​type II-collagenfibriller i brusk og type III-kollagen i aorta og hud. Ved dannelsen af ​​ikke-fibrillære collagener, såsom type IV i kældermembranerne, er der ingen opdeling af globulære domæner ved enderne af molekylerne. Vedvarende er disse domæner involveret i selvmontering af monomerer i tætte netværk. Elastinfibre pakkes på samme måde. Elastinmonomeren er imidlertid en enkelt polypeptidkæde uden klar tredimensionel struktur, selvdannende amorfe elastiske fibre.

Syntesen af ​​proteoglycaner ligner syntesen af ​​collagen, idet den begynder med samlingen af ​​en polypeptidkæde, der kaldes proteinkernen. I cisterner af det uslebne endoplasmatiske retikulum modificeres proteinkernen ved at binde rester af sukker og sulfat, som danner store mucopolysaccharidsidekæder. Efter sekretion i det ekstracellulære rum binder proteinkernen med dets mucopolysaccharid-sidekæder til bindingsproteinet og dernæst til langkædede hyaluronsyre, der danner et modent proteoglycan med en relativ molekylvægt på flere millioner.

Konstruktionen af ​​knoglen følger de samme principper som samling af andre bindevæv. Det første trin består i aflejring af osteoidvæv, som hovedsagelig består af type I-kollagen. Endvidere er mineraliseringen af ​​osteoidvæv stadig ikke fuldt ud forstået; Specifikke proteiner, såsom osteonectin, binder til specifikke områder af collagenfibriller og derefter chelatkalcium, startende mineralisering.

Betydning for arvelige sygdomme. Vores viden om kemi og biokemi af bindevæv er ikke fuldstændig nok, men giver os dog mulighed for at forstå nogle af de kliniske træk ved de arvelige sygdomme i disse væv. Det er for eksempel klart, hvorfor mange af disse sygdomme har systemiske manifestationer. Da alle type I-collagen syntetiseres på de samme to strukturgener, skal enhver mutation af disse gener udtrykkes i alle væv, der indeholder type I-kollagen. Væv eller organspecificitet af sygdommen kan forklares på to måder. En af mekanismerne kan være, at sygdommen er forårsaget af en mutation af et gen udtrykt kun i et eller to bindevæv. For eksempel er der mutationer af prokollagen type III-gener hos patienter med Ehlers-Danlos syndrom type IV, og dets manifestationer er begrænset til ændringer i hud, aorta og tarm, det vil sige væv, der er rige på type III-kollagen. Den anden årsag til sygdomsvævsspecifikitet er mere subtil. Forskellige dele af kollagenmolekylerne udfører forskellige biologiske funktioner. Så hvis vi taler om type I kollagen, er N-terminalt propeptidspaltning nødvendigt for samling af store collagenfibriller og fibre i bundter og sener. I tilfælde af ufuldstændig spaltning af N-propeptider danner proteinet tynde fibriller. Følgelig bør patienter med sådanne mutationer af prokollagen type I-gener, som forstyrrer effektiv eliminering af N-propeptider, primært lide forstyrrelsen af ​​lårbenet og andre store led. De har sjældent brud, da dannelsen af ​​tykke fibriller af type I kollagen synes at være mindre vigtig for normal knoglefunktion end for normal funktion af ledbåndene. Tværtimod kan hos patienter med mutationer, som påvirker strukturen af ​​andre dele af procollagen type I-molekylet, fremkalde knoglepatologi.

Moderne data om matrixens kemi tillader os at forstå årsagerne til heterogenitet af symptomer hos patienter med de samme genfejl. Ekspression af et kollagengen eller proteoglycan afhænger af den koordinerede ekspression af enzymmener, der er involveret i posttranslationel modifikation af disse forbindelser, såvel som på ekspressionen af ​​gener fra andre bestanddele af den samme matrix. I denne henseende afhænger den endelige virkning af denne mutation på de funktionelle egenskaber af en sådan kompleks struktur som en knogle eller en stor blodkar af forskelle i den forskellige genetiske baggrunds "genetiske baggrund", nemlig forskelle i ekspressionen af ​​en stor familie af andre gener, hvis produkter påvirker det samme struktur. Kliniske manifestationer af sygdommen bør afhænge af andre faktorer, der påvirker bindevæv, såsom fysisk anstrengelse, skader, ernæring og hormonelle abnormiteter. Der er derfor et bredt grundlag for variabiliteten af ​​kliniske manifestationer hos patienter med samme defekt.

Påvisning af molekylære defekter. For at identificere den molekylære defekt hos en patient med en arvelig bindevævssygdom kræves der en stor indsats. En af grundene til dette er, at i to uafhængige patienter, selv med identiske kliniske symptomer, er de molekylære defekter forskellige. Den anden grund er reduceret til, at proteiner og proteoglycaner i bindevævet er store molekyler, der er vanskelige at omdanne til opløsning og opnå i ren form. Desuden bestemmer syntesen hos patienter med en defekt syntesen af ​​et unormalt, hurtigt dekomponerende protein. Når man analyserer væv, er det derfor vanskeligt at fastslå hvilket specifikt genprodukt der er unormalt. Den tredje grund er den store størrelse af generne af matrixkomponenterne. I tilfælde af type I procollagen består pro-al (1) -kaingenet af 18.000 basepar og pro-a2 (1) -kaingenet fra 38.000 par. Hvert af disse gener har ca. 50 exoner, hvoraf de fleste er ens i struktur. Ved hjælp af den nuværende tilgængelige rekombinante DNA-teknologi er bestemmelsen af ​​placeringen af ​​mutationen af ​​en eller flere baser en opgave med utrolige vanskeligheder. Men nye metoder vil sandsynligvis overvinde de fleste af disse problemer.

Arvelige sygdomme i bindevæv

Arvelige sygdomme i bindevævet (bindevævsdysplasi, DST) er en gruppe af nosologiske former, som kombinerer involveringen i patogenesen af ​​enzymsystemer og strukturelle proteiner i bindevævet, primært relateret til syntese og metabolisme af collagen.

Alle arvelig eller medfødt sygdom i bindevævet kan opdeles i differentieret bindevæv dysplasi, har en bestemt type af arv og konturerede åbenbare kliniske symptomer (Marfan syndrom, Ehlers-Danlos syndrom, Alport (se. Kapitel 15), osteogenesis imperfecta, sort hondro- dysplasi) og udifferentierede bindevævsdysplasi (NDCT), som omfatter mange muligheder uden klart definerede symptomer. Udtrykket "dysplasi" betyder en overtrædelse af dannelsen af ​​organer og væv i embryonale og postnatale perioder. Da bindevæv er ca. 50% af kropsvægten, er DST ofte mere almindelig, mindre almindelig lokal, med overvejende skade på organer og systemer.

I arvelige bindevævssygdomme forårsaget af en defekt af forskellige gener, der er en lignende kliniske symptomer, der er strukturelle ændringer som følge af tab glikoza- minoglikanov og hydroxyprolin, hvilket resulterer i indholdet af hyaluronsyre i bindevævet er reduceret, det mister sin styrke og elasticitet. Fænotypiske og orgel manifestationer afhænger af hvilket væv der er mere berørt - tæt eller løs.

Læsionen af ​​et tæt, dannet bindevæv manifesterer sig i skelettstrukturens træk og omfatter asthenisk fysik, dysheostomi, araknodaktisk, deformation af brystet og rygsøjlen og flade fødder. Varianter med overvejende skade på løst væv er karakteriseret ved ændringer i huden (udtynding, hyperelasticitet), reduktion af muskelmasse, sygdomsorganers patologi, nervesystemer, kardiovaskulære og åndedrætssystemer, nyrer, nedsat vævsreparation.

Etiologisk behandling er som regel ikke udviklet. Principperne for terapi er ens og har til formål at forbedre metaboliske processer i bindevævet.

Arvelig bindevævssygdom. Marfan sygdom. Mucopolysaccharidoses. Genotype.

Arvelig bindevævsdysplasi er en heterogen gruppe af monogene sygdomme forårsaget af tilstedeværelsen af ​​mutationer i generne af ekstracellulære matrixproteiner eller enzymer af deres biosyntese såvel som i gener involveret i reguleringen af ​​bindevævsmorfogenese. Mange af disse sygdomme er arvet på en autosomal dominerende måde. De fleste af dem er præget af udtalt pleiotropisme, dvs. involvering af flere systemer, væv eller organer i den patologiske proces.

Marfan's sygdom. Dette er en arvelig sygdom, der er karakteriseret ved skade på bindevævet. I denne sygdom påvirker udviklingsforstyrrelsen muskuloskeletalsystemet, sygeorganer, lunge- og kardiovaskulære systemer. Risikoen for komplikationer af denne sygdom afhænger af hvor alvorlige anomalierne er. Den største fare er den pludselige brud i aorta, som hurtigt kan føre til døden. Aorta-brud er mere sandsynligt under aktiv træning.

Årsagen til udviklingen af ​​Marfan syndrom er en ændring i genet, der er ansvarligt for bindevæv. Det defekte gen hos forskellige patienter manifesterer sig på forskellige måder og i varierende grad. En genmutation kan forekomme af følgende årsager:

arve sygdommen fra forældrene;

mutation kan forekomme under æggødning;

spontan gendeformation er mulig (ca. 25% af tilfældene);

en stigning i den fremtidige fars alder (over 35 år) øger sandsynligheden for at have et barn med Marfan syndrom.

De kliniske manifestationer af Marfan syndrom er varierede. Symptomer kan være enten milde eller endda invaliderende. Symptomer forekommer primært hos personens alder. Tegn på Marfan syndrom er som følger.

1. skeletet De mest fremtrædende symptomer ved diagnosen af ​​Marfan syndrom er lidelser i udviklingen af ​​muskuloskeletale systemet. En person er høj (den langstrakte form af knoglerne i kroppen, ben og arme, fingre, kan være uforholdsmæssigt lang) og tynd. En person har normalt et langt smalt ansigt. Ændringer i brystbenet - Brisketten kan stikke ud eller have en zigzagform. Der kan også være skoliose og flade fødder.

2. Øjne. I de fleste tilfælde er linsen i øjet forskudt. Forskydningen kan være både minimal og udtalt. Som en komplikation - mulig retinal løsrivelse. Et meget stort antal patienter er myopiske.

3. Kardiovaskulær system. Hvis der er en defekt i bindevævet, svækkes aortavæggen og kan strække sig, hvilket kan føre til aneurisme (fremspring i blodkarets væg). Nogle gange opstår aortisk dissektion, og derefter lækker blodet mellem lagene på væggen. Også i Marfan syndrom kan der være defekter i hjerteventiler. Aorta (placeret ved udgangen af ​​hjertet i aorta) og mitral (mellem venstre atrium og venstre ventrikel) ventiler kan lække blod, det er muligt at afbøje ventilerne tilbage.

4. Centralnervesystemet. I Marfan syndrom svækkes dura materen og trækkes ud. Dura materen selv er en membran, der omgiver hjernen og rygmarven, den er repræsenteret af bindevæv. Denne proces med svækkelse af dura mater kaldes dural ectasia. Sådanne forstyrrelser i nervesystemet kan føre ikke kun til ubehag, men også til mavesmerter eller smerter i benene.

5. hud I grund og grund strækker patienterne huden uden at øge kropsvægten. Dette tegn kan vises i enhver alder. Der er risiko for en inguinal eller abdominal brok.

6. Lungesystem. Hos patienter med Marfan syndrom er spontan pneumothorax mulig - når væskefyldte cyster brister i lungerne.

Behandling, hovedsagelig symptomatisk, sigter mod at lindre sygdommens manifestationer. Det er umuligt at helbrede sygdommen, så patienterne er lettet over dets symptomer. Med betydelige fejl i rygsøjlen, fødderne og brystet udføres en række komplekse trin-for-trin-operationer.

Prognosen for sygdommen er forbundet med sværhedsgraden af ​​kardiovaskulære lidelser. Det må tilføjes, at dannelsen af ​​aortainsufficiens kan forekomme hos patienter ældre end 50-80 år. Undertiden dannes subakut bakteriel endokarditis.

Mucopolysaccharidoser er arvelige sygdomme i bindevævet, baseret på ændringer i metabolisme af syre mucopolysaccharider (sure glycosaminoglycaner). Klinisk præget af en kombineret læsion i muskuloskeletalsystemet, indre organer, øjne og nervesystem. Tildel 8 typer. Mucopolysaccharidosis type I-H. Tegn på sygdommen fremgår allerede i det første år af livet, og med 1-2 år er alle kliniske manifestationer ret udtalte. Der er scaphocephaly, ru funktioner, støjende mund vejrtrækning forårsaget af adenoider og defekter i ansigt og næse. Gradvis skrider forkrøbling, dannet misdannelser og skeletale deformiteter: en kort hals, rager de nederste ribben observeret kyphosis af thorax og columna lumbalis, skulderbladene sat høj, bred pensel, V finger korte, krumme. Fleksionskontrakterne udvikler sig gradvist, først af skulder- og albueforbindelserne, lidt senere i leddene i underbenene, hvilket fører til, at patienterne går på deres bøjede ben på spidsen. På grund af svagheden i abdominalvæggen og signifikant hepatosplenomegali, forstørres maven. Bindevævets nederlag manifesteres af navlestreng og inguinal brok, hydrocele, ændringer i hjertet. Ændringer i øjet er afsløret: hornhindeopacitet af varierende sværhedsgrad, ofte en stigning i hornhindestørrelse, medfødt glaukom. Observeret høretab. Karakteriseret ved den overdrevne udvikling af vellus hår. Med alderen øges mental retardation op til staten. ligner juvenil amarotisk idioci. Mucopolysaccharidosis type II (Gunter syndrom). Kliniske symptomer fremkommer senere end med Gurlers syndrom og mindre udtalte. Drengene er syge oftere. Karakteriseret af grove facial features, scaphocephaly, støjende vejrtrækning, lav grov stemme, hyppige forkølelser. Kyphos udvikler sig normalt ikke; 3-4 år er der overtrædelser af motorik - gangart bliver klodset, børn ofte falder, når du går, er ved at ændre adfærd karakteriseret ved fremadskridende høretab som.Otmechayutsya, nodulær hudlæsioner tilbage, slidgigt, mild hepatosplenomegali. I en ældre alder er der en svag hornhindefornemmelse. Mucopolysaccharidosis type 3. Efter fødslen i 3-5 år udvikler barnet normalt, men i nogle tilfælde er der en akavet gang, sværhedsvanskeligheder. De første symptomer på sygdommen i form af søvnforstyrrelser forekommer hos børn ældre end 3 år. Apati udvikler sig gradvist, interesse for legetøj falder, psykomotorisk retardation, taleforstyrrelser, ansigtsegenskaber bliver uhøflige. Inkontinens af urin og afføring fremkommer, børn ophører med at genkende andre. Der er også vækstretardering, kontraktur af leddene. IV. Børn fødes uden tegn på sygdom. De første symptomer fremstår i en alder af 1-3 år, og ved 7-8 år er klinikken allerede fuldt ud udtrykt. Der var en skarp væksthæmning, en uforholdsmæssig figur, grove ansigtstræk, bryst deformitet, kyphosis eller skoliose af den thorakale og lumbale.Voznikayut kontraktur i albuen, skulderen, knæled, mærket valgus deformitet i underekstremiteterne.. Muskelstyrke reduceret. Huden er fortykket, elasticiteten er reduceret. Ofte afslørede navlestang og inguinal brok, divergens af rectus abdominis muskler. Ofte er der et fald i hørelsen, dystrofiske processer i hornhinden. Næsten alle patienter, der lever i 20 år, udvikler døvhed. Intellekt er ikke reduceret. Mucopolysaccharidosis type 6 type. De første symptomer vises hos børn over 2 år. Karakteriseret af et lag i vækst, grove træk, lille størrelse på overkæben, kort hals, kort kravebenet. Flexion kontrakturer af leddene i de øvre lemmer er noteret, kontrakter forekommer i leddene i underbenene med alderen. Symptomatisk behandling. I dette tilfælde patienterne observeret forskellige specialister - kirurger (brok), ortopædiske (ortopædisk korrektion af lidelser i bevægeapparatet), Børnelæger (i forbindelse med hyppige akutte respiratoriske virusinfektioner, hjerte-svigt), otorhinolaryngologi (i forbindelse med nedsat hørelse, kronisk otitis og bihulebetændelse), oftalmologer, neurokirurger og neuropatologer. Anvendes til behandling af hormonelle lægemidler (corticotropin, glucocorticoider, thyroidin), vitamin A, plasma blodtransfusioner, SIC dextran-70 fører kun til en midlertidig uluchsheniyu.Prognoz alle former ugunstig, fordi ændringer i skeletet, dysfunktion af forskellige organer og systemer stiger med alderen.

84. Arvelighedssyndrom (Rett, Martina-Bell, Carnegie de Lange, Prader-Willi, Angelman)

Rett syndrom -

Progressiv degenerativ sygdom i CNS, formodentlig af genetisk oprindelse, forekommer hovedsageligt hos piger

Symptomer på Rett-syndrom:

I ante- og perinatale perioder i første halvdel af livet vurderes udviklingen som normal. Imidlertid er der i mange tilfælde observeret medfødt hypotension, en lille forsinkelse i dannelsen af ​​grundlæggende motoriske færdigheder. Sygdommens begyndelse fra 4 måneder. til 2,5 år, men oftest vises det i en alder af 6 måneder. op til 1,5 år. Beskrive den psykopatologiske proces i Rett syndrom, nogle forfattere taler om "dementiation", andre om ujævnhederne af mentale lidelser.

I løbet af sygdommen skelnes der fire trin:

Fase I (børnealder 6-12 måneder): svaghed i muskeltonen, langsom vækst i længden af ​​hænder, fødder, hovedomkreds.

Trin II (alder 12-24 måneder): Torso-ataxi og ganggang, flapping og rykker håndbevægelser, usædvanlig fingering.

Trin III: tab af tidligere erhvervet færdigheder, evnen til at spille, kommunikation (herunder visuel).

Trin IV: Spredningen af ​​tale, fremkomsten af ​​echolalia (herunder retardirovannyh), misbrug af pronomen.

Første fase er stagnation. Inkluderer bremse den psykomotoriske udvikling af barnet, sænker hovedets vækst, tab af interesse i spil, diffus muskelhypotension.

Den anden fase - regressionen af ​​neuropsykisk udvikling - ledsages af angststød, "uforsonligt skrig", søvnforstyrrelser. Inden for et par uger mister barnet tidligere erhvervet færdigheder, holder op med at tale. Det er ofte fejlagtigt fortolket som autisme. Stereotypiske bevægelser vises - "vaske hænder", deres knækker, klemmer, suger og bider i hænderne, tapper dem på brystet og ansigtet, ataxien og apraxien. Balancen når man går tabt, går det at gå tabt. Mere end halvdelen af ​​børn har unormal vejrtrækning i form af apnø i op til 1-2 minutter, skiftevis med perioder med hyperventilering. Åndedrætsforstyrrelser noteres under vækkelse og fraværende under søvn. 50-80% af piger med Rett syndrom har forskellige typer af epileptiske anfald, der er vanskelige at behandle med antikonvulsiva. Oftest er disse generaliserede tonisk-kloniske anfald, komplekse og enkle partielle anfald, faldangreb.

Efter regressionsfasen begynder den tredje fase - pseudo-stationær, der dækker en lang periode med førskole og tidlig skolealder. Betingelserne for børn er forholdsvis stabile. I forgrunden er dyb mental retardation, anfald, ekstrapyramidale lidelser i muskeldystoni, ataksi og hyperkinesis. Angreb af angst er ikke markeret.

I slutningen af ​​det første årti af livet begynder det fjerde stadium - udviklingen af ​​motoriske forstyrrelser. Patienter bliver immobiliseret, spasticitet øges, muskulære atrofier, sekundære deformiteter - skoliose, vasomotoriske lidelser forekommer overvejende i underekstremiteterne. Karakteriseret af vækst retardation uden forsinkelse i pubertet. Der er en tendens til at udvikle cachexia. Konvulsive anfald er sjældne. Hos patienter med Rett-syndrom er følelsesmæssig kommunikation og hengivenhed den længste svarende til niveauet af deres mentale udvikling på baggrund af den samlede nedbrydning af alle aktivitetsområder. Rett syndrombehandling: Mere symptomatisk. Det valgte lægemiddel er bromocriptin eller perlodel. I tilfælde af konvulsive anfald anbefales antikonvulsive midler. Familie terapi er passende. En bred uddannelsesmæssig tilgang er nødvendig for at hjælpe med at udvikle adaptive færdigheder.

Martin-Bell syndrom er en arvelig sygdom.

Udviklingen af ​​syndromet er forbundet med udvidelsen af ​​single trinucleotider (CHF) i X-kromosomet og fører til utilstrækkelig ekspression af FMR1-proteinet, hvilket er nødvendigt for den normale udvikling af nervesystemet.

Fragilt X-kromosomsyndrom udvikler sig som følge af FMR1-genmutationen i X-kromosomet. Mutation i dette gen forekommer hos cirka en ud af 2000 mænd og hos en ud af 259 kvinder. Udbredelsen af ​​selve sygdommen er ca. 1 ud af 4.000 hanner og 6.000 kvinder [2]. Udvidelse af gentagne CHF-kodoner fører til DNA-hypermethylering i FMR1-genpromotoren og som følge heraf i selve ophør af dets ekspression. er grunden til dannelsen af ​​stedet for skrøbelighed i X-kromosomet. Til dette cytogenetiske træk fik Martins syndrom - Bell sit andet navn - skrøbeligt X-syndrom. Mutation af FMR1-genet fører til undertrykning af transkription af FMR1-proteinet. Hos friske individer anses FMR1 for at regulere en betydelig mRNA-population: FMR1 spiller en vigtig rolle i læring og hukommelse og deltager også i udviklingen af ​​axoner, synapsdannelse og fremkomsten og udviklingen af ​​neurale forbindelser. Arv Det skrøbelige X-kromosomsyndrom er en kønsbundet dominerende sygdom med nedsat penetrering. Mænd har henholdsvis en X-kromosom, hvis den indeholder en mutant allel, udvikler bæreren en sygdom. Kvinder bærer to X-kromosomer, så deres chance for at få en normal allel fordobles. En kvinde med et mutant FMR1-gen kan have symptomer på sygdommen eller være sund. På trods af at det andet X-kromosom kan tjene som backup, er kun et X-kromosom aktivt i hver enkelt celle på grund af X-inaktivering. En mand med skrøbeligt X-kromosom kan ikke overføre det til nogen af ​​hendes sønner, kun til alle døtre. En kvinde med et mutant kromosom har samme chance for at overføre det til både døtre og sønner med en 50% chance. Arv af det skrøbelige X-kromosomsyndrom øges normalt med hver ny generation, dette fænomen kaldes Sherman-paradokset. Patogenese Denne sygdom er ekspansionssygdomme (ekspansion er en kraftig stigning i antallet af kopier af gentagne dele af DNA-molekylet (gentagelser) hos enkeltpersoner i efterfølgende generationer af stamtavlen). Fænomenet udvidelse af antallet af trinukleotidrepetater (CHF) blev først opdaget lige under molekylærgenetisk undersøgelse af dette syndrom. Tidligere var Martin-Bells diagnose baseret på kliniske og genealogiske data og resultaterne af cytogenetiske undersøgelser af patientceller dyrket på et specielt medium med folinsyre-mangel. I tilfælde af påvisning af X-kromosomafbrydelser i lokus Xq27.3 er diagnosen af ​​syndrom uden tvivl. Klinisk billede Spædbørn er født med stor kropsvægt - fra 3,5 til 4 kg. Det første tegn, der gør sygdommen mistænkelig, er makroorchisme i fravær af endokrine patologi. Der er også visse fænotypiske tegn: et stort hoved med en høj og bred pande, et langt ansigt med en forstørret hage, en noget flad midtpart af ansigtet, en kedeligt svagt, svagt klyvovidno buet næsespids. Øren er store, nogle gange udbulende, lavt sæt. Hænder og fødder er brede, de distale phalanges af fingrene er også brede, leddene har øget mobilitet. Huden er ofte hyperelastisk. Ofte er der lyse iriserer, blondt hår. Alle tegn forekommer ikke nødvendigvis - der kan være en eller flere. Neurologiske symptomer er ikke specifikke, det defineres som hos alle børn med mental retardation. Nogle muskelhypotoni, en diskoordinering af bevægelser, observeres. Der kan også være oculomotoriske, pyramide- og ekstrapyramidale sygdomme. Symptomerne på syndromet er intellektuel hypoplasi og ejendommelig tale. Sådanne patienter taler hurtigt, forvirret er der udtalt echolalia og udholdenhed (mumlende tale). Der kan også være adfærdssygdomme i form af aggressivitet, motorisk desinfektion. Som en af ​​de hyppige psykopatologiske egenskaber bemærkede skizofreni-lignende symptomer, herunder hoppe, klappende hænder, vrider rundt om sin akse, rystende hænder, "manezhny" løber, forskellige grimasser, monotont whine. Ud over det ovenfor beskrevne kan disse børn have tegn på tidlig barndomsautisme. skrøbelige X-kromosomer diagnosticeres ved at bestemme antallet af TFH gentagelser og deres methyleringsstatus ved anvendelse af endonuclease restriktion og sydlig blotting. Healing Der er intet håb for skrøbeligt X-kromosomsyndrom, men det forventes, at yderligere forskning i årsagerne til sygdommen vil give nye behandlingsmuligheder. I øjeblikket kan symptomer lindres ved kognitiv adfærdsterapi, specifik træning, medicinering og om nødvendigt behandling af fysiske abnormiteter. Personer, der har tilfælde af skørt X-kromosomsyndrom i familien, bør modtage genetisk rådgivning, når de planlægger graviditet. Da eksperimentet opdagede skrøbelighed i et fattigt folks miljø, blev det foreslået at behandle disse børn med folsyre. Effekten af ​​behandling hos børn er mere udtalt end i voksne: aggression forsvinder, opmærksomhedsforøgelser, motilitet og taleforbedring. De forsøger også at behandle sådanne patienter med psykostimulerende midler.

Carnegie syndrom er en arvelig sygdom manifesteret af mental retardation og flere udviklingsmæssige anomalier. Forekomsten af ​​sygdommen er ca. 1 pr. 10.000 [1]. Mikrocefalier (reduktion i kranens størrelse med mere end 10% af aldersnormen); Brachycephaly (forkortelse af kraniet i sagittalretningen, hvilket resulterer i en tværgående størrelse af hovedet og langsgående reduktion); Tynde akroniske øjenbryn; lange buede øjenvipper deformerede ører; lille næse, åbne næsebor, atresia joan; tynd overlæbe; mikrogeni; høj gane eller kløft gane nedsat tænder; myopi, strabismus, astigmatisme, optisk nerveatrofi, optisk nervekolobom, små hænder og fødder, fravær eller signifikant underudvikling af de proximale ekstremiteter, hvilket resulterer i, at hænder og fødder virker fastgjort til kroppen, reducerer antallet af fingre; marmorhud; brystvorter; Hypertrichose; Spasmer; Congenitale misdannelser af indre organer (hjerte, nyre, pylorisk stenose, kryptorchidisme) osv. [5] Hos alle patienter er der en forsinkelse i vækst, en dyb mental tilstand Talosto; tilbagevendende respiratoriske infektioner er typiske. Der er to varianter af syndromet: den første (klassiske) med svær prænatal hypoplasi, en betydelig forsinkelse i fysisk og intellektuel udvikling, grove udviklingsfejl; den anden - med lignende ansigts- og mindre skeletforstyrrelser, men grænseoverskridende psykomotorisk retardation og fraværet af grove udviklingsfejl

Prederder syndrom - Villi er en sjælden arvelig sygdom forårsaget af fraværet af en faderlig kopi af kromosom 15q11-13. I denne region af kromosom 15 er der gener, der er reguleret ved genomisk prægning. De fleste tilfælde er sporadiske, for de sjældne beskrevne familie tilfælde er ikke-mendelisk arv karakteristisk. Hyppigheden af ​​forekomsten er 1: 12.000-15.000 levendefødte babyer.

Fødselsegenskaber: Fostrets lave mobilitet;

ofte - fostrets forkerte stilling

hofte dysplasi

fedme; tilbøjelighed til at overspise (oftest manifesteret af 2. år);

nedsat muskeltonus (hypotoni); reduceret koordinering af bevægelser

små hænder og fødder, kort statur;

skoliose (krumning i rygsøjlen);

reduceret knogletæthed;

tyk spyt; dårlige tænder;

nedsat funktion af kønkirtlerne (hypogonadisme); som en følge heraf, infertilitet;

taleforsinkelse, mental retardation; lag i mastering generelle og fine motoriske færdigheder.

senere puberteten.

Eksterne tegn: hos voksne er næsen udtrykt; pande høj og smal; øjnene er normalt mandelformede; læberne er smalle.

Som regel forekommer ikke mere end fem af de ovennævnte symptomer hos patienter.

Angelman syndrom Indrom Angelman (SA) er en neurogenetisk sygdom, der er kendetegnet ved intellektuel og fysisk retardation, søvnforstyrrelser, anfald, krampeanfald, skarpe bevægelser (især bifald), hyppigt årsagssvigt latter eller smil, og som regel ser folk med CA meget glad. SA er et klassisk eksempel på genomisk imprinting, fordi det normalt opstår som følge af sletning eller inaktivering af gener på en kopi af kromosom 15, der er arvet fra moderen, mens forældrenes aktivitet En kopi (hvis rækkefølge kan være normal) påvirker ikke kroppens funktion.

Arvelige sygdomme i bindevæv

Darwin J. Prokop

Arvelige bindevævssygdomme er blandt de mest almindelige genetiske syndromer. Disse omfatter oftest ufuldkommen osteogenese, Ehlers-Danlos og Marfan syndromer.

Klassificeringen af ​​disse syndrom er normalt baseret på resultaterne fra McKusick, som analyserede tegnene, symptomerne og de morfologiske forandringer hos et stort antal patienter.

Klassificeringen kompliceres imidlertid af heterogeniteten af ​​disse syndromer. Hos patienter, medlemmer af nogle familier, er der f.eks. Ikke et eller flere kardinale tegn. I andre familier identificeres patienter med to eller tre forskellige syndrom. Heterogenitet kan også findes blandt medlemmer af samme familie. For eksempel er nogle patienter i familien bestemt ved dislokation af leddene, karakteristisk for Ehlers-Danlos syndrom, andre - knogleskørhed, typisk osteogenesis imperfecta, og tredje med samme gendefekt symptomer er fraværende. På grund af disse vanskeligheder skal klassifikationen baseret på kliniske data til sidst erstattes af en klassificering baseret på resultaterne af analysen af ​​molekylære defekter i individuelle gener.

Organisation og kemisk sammensætning af bindevæv. Bindevæv (eller væv) har en ret vag definition: Ekstracellulære komponenter, der tjener som støtte og binder sammen celler, organer og væv. Bindevæv omfatter hovedsageligt knogler, hud, sener, ledbånd og brusk. De omfatter sådanne blodkar og synoviale rum og væsker. Faktisk er bindevæv en del af alle organer og væv i form af membraner og skillevægge.

Bindevæv indeholder store mængder væske i form af blodfiltrat, som indeholder næsten halvdelen af ​​kroppens albumin. De fleste bindevæv er fyldt eller omgivet af kollagenfibriller eller fibre (tabel 319-1) og indeholder proteoglycaner.

Forskellene i bindevæv er i nogen grad på grund af den lille variation i størrelsen og orienteringen af ​​collagenfibriller. I senerne samles de i tykke parallelle tufter, i huden er mindre ordrer. I knoglerne er fibrillerne strengt organiseret omkring de haversiske kanaler, stivheden af ​​denne arkitektur er givet af hydroxyapatit. Hovedkollagen af ​​sener, hud og knogler (kollagen type I) består af to polypeptidkæder, produkter af forskellige strukturgener. Forskellene mellem de listede væv er i høj grad relateret til de forskellige udtryk for strukturgener af type I-kollagen, dvs. de forskellige mængder af kollagen syntetiseret, tykkelsen og længden af ​​de dannede fibriller og deres placering.

Nogle forskelle mellem bindevæv skyldes tilstedeværelsen af ​​vævs- eller organspecifikke genprodukter. Knoglerne indeholder proteiner, der spiller en vigtig rolle i mineraliseringen af ​​collagen, aorta-elastin og det tilhørende mikrofibrillære protein, flere typer af kollagen og andre komponenter. Kældermembranen, som ligger under alle epitel- og endotelceller, indeholder type IV-kollagen og andre vævsspecifikke makromolekyler, mens hud og nogle andre bindevæv indeholder små mængder af specielle typer af kollagen.

Tabel 319-1. Sammensætning af bindevæv i forskellige organer

Proteoglycan strukturer forstås ikke godt. Ca. fem proteinkerner er blevet etableret, og en type mucopolysaccharider eller flere er bundet til hver. Den vigtigste mucopolysaccharider hud og sener indbefatter dermatansulfat og chondroitin-4-sulfat, aorta - chondroitin-4-sulfat og dermatansulfat brusk - chondroitin-4-sulfat, chondroitin-6-sulfat og keratansulfat. Kældermembranen indeholder heparansulfat.

Biosyntese af bindevæv. Syntesen af ​​bindevæv er selvmontering af molekylære underenheder med nøjagtige dimensioner, form og overfladeegenskaber. Collagenmolekylet er en lang tynd stang bestående af tre a-polypeptidkæder snoet i en stiv, reblignende struktur (figur 319-1). Hver β-kæde består af simple gentagne aminosyresekvenser, hvor hver tredje rest er repræsenteret af glycin (Gly). Da hver a--Chain indeholder ca. 1000 aminosyrerester, kan aminosyresekvensen betegnes som (-Gly-X-Y-) zzz, hvor X og Y er nogen aminosyrer undtagen glycin. Det faktum, at hver tredje rest er glycin (den mindste aminosyre) er meget vigtig, da den skal indtaste det sterisk begrænsede rum, hvor alle tre tråde i den tredobbelte helix konvergerer. De to? -Kæder i type I-kollagen er de samme og kaldes? 1 (1). Den tredje har en lidt anden aminosyresekvens og hedder? 2 (1). Nogle typer af kollagen består af tre identiske? -Chains. De dele af de? Kæder, hvor i stedet for X er prolin eller i stedet for Y-hydroxyprolin, stivner hele kollagenmolekylet og holder det i form af en triple helix. Hydrofobe og ladede aminosyrer i position X og Y har form af klynger på overfladen af ​​molekylet og bestemme den måde, hvorpå en collagenmolekylet spontant binder til andre, som danner cylindriske form karakteristisk for hver af kollagenfibrilerne (se. Fig. 319-1).

Fig. 319-1. Skematisk repræsentation af syntesen af ​​type I-kollagenfibriller i en fibroblast.

Intracellulære trin procollagenmolekyler samling (a): hydroxylering og glycosylering af pro-a-kæder starter hurtigt efter deres N-ender trænger ind i tanken af ​​ru endoplasmatiske reticulum og fortsætter efter konvergens af C-propeptider tre kæder og dannelse derimellem disulfidbindinger. Spaltning af procollagen til collagen dannelse, selvsamling af kollagenmolekyler til frie sammenhængende garner og tværbinding af fibrillerne i (b): Der kan forekomme elimination propeptider i krypter fibroblast eller i nogen afstand fra cellen (gengivet med tilladelse fra Prockop og Kivinkko).

Hvis strukturen og funktionen af ​​et kollagenmolekyle er ret simpelt, er dens syntese meget kompleks (se Fig. 319-1). Proteinet syntetiseres i form af en precursor, kaldet procollagen, hvis masse er ca. 1,5 gange massen af ​​collagenmolekylet. Denne forskel skyldes tilstedeværelsen i prokollagenet af yderligere aminosyresekvenser ved både N- og C-terminalen. Til dannelse af collagenfilamenter er virkningen af ​​en specifik N-proteinase, som spalter N-terminale propeptider, og en specifik C-proteinase, som spalter C-terminale propeptider, nødvendig. Som samling af pro-a-kæderne af collagen på ribosomerne trænger disse kæder ind i cisternerne af det uslebne endoplasmatiske retikulum. Hydrofobe "signalpeptider" ved N-termini spaltes fra, og en række yderligere post-translationelle reaktioner begynder. Resterne af prolin i position Y under virkningen af ​​specifik hydroxylase, der kræver ascorbinsyre, omdannes til hydroxyprolin. En anden hydroxylase i nærværelse af ascorbinsyre hydroxylerer ligeledes lysinrester i position Y. Behovet for ascorbinsyre for virkningen af ​​begge hydroxylaser forklarer sandsynligvis, hvorfor sår ikke helbredes med skørbugt (se kapitel 76). Mange hydroxylysinrester undergår yderligere modifikation, glycosylering af galactose eller galactose og glucose. Et stort, mannoseret oligosaccharid forbinder de C-terminale propeptider af hver kæde. C-terminale propeptider nærmer hinanden, og disulfidbindinger danner mellem dem. Når hver pro-a-kæde er ca. 100 hydroprolinrester, folder proteinet spontant og erhverver konformationen af ​​en tredobbelt helix. Krøllet bliver proteinet under virkningen af ​​N- og C-proteinaser til kollagen.

Fibrillerne dannet ved selvsammenstilling af collagenmolekylet har en høj trækstyrke, og denne styrke forøges yderligere på grund af krydsreaktioner med dannelsen af ​​kovalente bindinger mellem a-kæderne i nabomolekylerne. Det første trin af tværbinding er oxidation af aminogrupper af enzymlysinoxidasen i lysin- og hydroxysinresterne med dannelsen af ​​aldehyder; sidstnævnte danner derefter stærke kovalente bindinger med hinanden.

Kollagenfibriller og fibre i alle væv, undtagen knoglevæv, er stabile i næsten hele livet og nedbrydes kun ved fasting eller udtømning af væv. Imidlertid er fibroblaster, synoviale og andre celler i stand til at producere collagenaser, der spalter kollagenmolekylet ved et punkt omkring 3/4 længden af ​​molekylet fra N-terminalen og således udløse den yderligere ødelæggelse af collagenfibriller og fibre med andre proteinaser. I knoglerne opstår imidlertid ødelæggelsen og resyntese af kollagenfibriller kontinuerligt, hvilket er en nødvendig betingelse for knoglemodellering. Således kræver samlingen og bevarelsen af ​​collagenfibriller i væv den koordinerede ekspression af et antal gener, hvis produkter er nødvendige til posttranslationel dannelse af disse fibriller eller involveret i metabolisme af collagen.

Samlingen af ​​type I-kollagenfibriller ligner samlingen af ​​type II-collagenfibriller i brusk og type III-kollagen i aorta og hud. Ved dannelsen af ​​ikke-fibrillære collagener, såsom type IV i kældermembranerne, er der ingen opdeling af globulære domæner ved enderne af molekylerne. Vedvarende er disse domæner involveret i selvmontering af monomerer i tætte netværk. Elastinfibre pakkes på samme måde. Elastinmonomeren er imidlertid en enkelt polypeptidkæde uden klar tredimensionel struktur, selvdannende amorfe elastiske fibre.

Syntesen af ​​proteoglycaner ligner syntesen af ​​collagen, idet den begynder med samlingen af ​​en polypeptidkæde, der kaldes proteinkernen. I cisterner af det uslebne endoplasmatiske retikulum modificeres proteinkernen ved at binde rester af sukker og sulfat, som danner store mucopolysaccharidsidekæder. Efter sekretion i det ekstracellulære rum binder proteinkernen med dets mucopolysaccharid-sidekæder til bindingsproteinet og dernæst til langkædede hyaluronsyre, der danner et modent proteoglycan med en relativ molekylvægt på flere millioner.

Konstruktionen af ​​knoglen følger de samme principper som samling af andre bindevæv (se også kap. 335). Det første trin består i aflejring af osteoidvæv, der hovedsagelig består af type I-kollagen (se fig. 319-1). Endvidere er mineraliseringen af ​​osteoidvæv stadig ikke fuldt ud forstået; Specifikke proteiner, såsom osteonectin, binder til specifikke områder af collagenfibriller og derefter chelatkalcium, startende mineralisering.

Betydning for arvelige sygdomme. Vores viden om kemi og biokemi af bindevæv er ikke fuldstændig nok, men giver os dog mulighed for at forstå nogle af de kliniske træk ved de arvelige sygdomme i disse væv. Det er for eksempel klart, hvorfor mange af disse sygdomme har systemiske manifestationer. Da alle type I-collagen syntetiseres på de samme to strukturgener, skal enhver mutation af disse gener udtrykkes i alle væv, der indeholder type I-kollagen. Væv eller organspecificitet af sygdommen kan forklares på to måder. En af mekanismerne kan være, at sygdommen er forårsaget af en mutation af et gen udtrykt kun i et eller to bindevæv. For eksempel er der mutationer af prokollagen type III-gener hos patienter med Ehlers-Danlos syndrom type IV, og dets manifestationer er begrænset til ændringer i hud, aorta og tarm, det vil sige væv, der er rige på type III-kollagen. Den anden årsag til sygdomsvævsspecifikitet er mere subtil. Forskellige dele af kollagenmolekylerne udfører forskellige biologiske funktioner. Så hvis vi taler om type I-kollagen, er fjernelsen af ​​N-terminale propeptider nødvendigt for samling af store collagenfibriller og fibre i bundter og sener. I tilfælde af ufuldstændig spaltning af N-propeptider danner proteinet tynde fibriller. Følgelig bør patienter med sådanne mutationer af prokollagen type I-generne, der forstyrrer den effektive eliminering af N-propeptider, især lide forstyrrelse af lårbenet og andre store led. De har sjældent brud, da dannelsen af ​​tykke fibriller af type I kollagen synes at være mindre vigtig for normal knoglefunktion end for normal funktion af ledbåndene. Tværtimod kan hos patienter med mutationer, som påvirker strukturen af ​​andre dele af procollagen type I-molekylet, fremkalde knoglepatologi.

Moderne data om matrixens kemi tillader os at forstå årsagerne til heterogenitet af symptomer hos patienter med de samme genfejl. Ekspression af et kollagengen eller proteoglycan afhænger af den koordinerede ekspression af enzymmener, der er involveret i posttranslationel modifikation af disse forbindelser, såvel som på ekspressionen af ​​gener fra andre bestanddele af den samme matrix. I denne henseende afhænger den endelige virkning af denne mutation på funktionaliteterne af en sådan kompleks struktur som en knogle eller en stor blodkar af forskelle i de forskellige genetiske baggrunders genetiske baggrund, nemlig forskelle i ekspressionen af ​​en stor familie af andre gener, hvis produkter påvirker dette samme struktur. Kliniske manifestationer af sygdommen bør afhænge af andre faktorer, der påvirker bindevæv, såsom fysisk anstrengelse, skader, ernæring og hormonelle abnormiteter. Der er derfor et bredt grundlag for variabiliteten af ​​kliniske manifestationer hos patienter med samme defekt.

Påvisning af molekylære defekter. For at identificere den molekylære defekt hos en patient med en arvelig bindevævssygdom kræves der en stor indsats (figur 319-2). En af grundene til dette er, at i to uafhængige patienter, selv med identiske kliniske symptomer, er de molekylære defekter forskellige. Den anden grund er reduceret til, at proteiner og proteoglycaner i bindevævet er store molekyler, der er vanskelige at omdanne til opløsning og opnå i ren form. Desuden bestemmer syntesen hos patienter med en defekt syntesen af ​​et unormalt, hurtigt dekomponerende protein. Når man analyserer væv, er det derfor vanskeligt at fastslå hvilket specifikt genprodukt der er unormalt. Den tredje grund er den store størrelse af generne af matrixkomponenterne. I tilfælde af type I procollagen består pro-al (1) -kaingenet af 18.000 basepar, og pro-a2 (1) -kaingenet består af 38.000 par. Hvert af disse gener har ca. 50 exoner, hvoraf de fleste er ens i struktur. Ved hjælp af den nuværende tilgængelige rekombinante DNA-teknologi er bestemmelsen af ​​placeringen af ​​mutationen af ​​en eller flere baser en opgave med utrolige vanskeligheder. Men nye metoder vil sandsynligvis overvinde de fleste af disse problemer.

Fælles manifestationer. Udtrykket "osteogenesis imperfecta" refererer til arvelige anomalier forårsager knoglefragthed (figur 319-3). Mund diagnose

Fig. 319-2. Ca. lokalisering af mutationer i strukturen af ​​procollagen type I.

'Romerske tal angiver en specifik type Ehlers-Danlos syndrom (SED) eller ufuldkommen osteogenese (BUT), som diskuteres i teksten. De exoner, hvori specifikke deletioner forekommer, er nummereret i retningen fra 3'- til 5'-enden af ​​genet. Andre deletioner er angivet med det omtrentlige antal tabte aminosyrer; "AA 988" betyder, at glycinresten i 988a1-kædepositionen er erstattet af cystein. Som rapporteret i teksten betyder en mutation af pro 21 21 insertion af 38 basepar i en yderligere sekvens og findes hos patienter med atypisk Marfan syndrom (CM); Pro 2 ^ looaas betyder en deletion af ca. 100 aminosyrer i tilfælde af a-varianten af ​​osteogenese imperfecta type II.

Pro-a - en mutation, der fører til forkortelse af npo-al-kæden; pro-a ^ mutation, der fører til forkortelse af ^ 1-a-a2-kæden; pro-a ^^ 5 - en mutation, der fører til udseendet af en cysteinrest, pro-a ':

ma "er en mutation, der fører til overdreven mannoseindhold i en eller begge pro-a-kæder; pro-a2" er en ukendt strukturel mutation, der forstyrrer splittelsen af ​​kæden ved N-proteinase; pro-a21 '- mutation, der fører til pro-a2 kædeforlængelse; pro-c ^ 0 "- en mutation der ændrer strukturen af ​​pro-a2-kædens C-terminale propeptid (modificeret og reproduceret med tilladelse fra Prockop og Kivirikko).

Fig. 319-3. En 21 måneder gammel dreng med type III osteogenese imperfecta. Barnet lider af flere brud på arme og ben. Det er homozygot til at slette 4 basepar i generne af pro-a2 (1) -kæderne, hvilket førte til en ændring i sekvensen af ​​de sidste 33 aminosyrer i disse proteiner. I denne henseende lukkede pro-a2 (1) -kæderne ikke med pro-a1 (I) -kæderne, og den eneste form for type I-prokollagen syntes at være trimerer af pro-al (I) -kæderne, hvori de C-terminale regioner forblev uforskudt ( reproduceres ved at fjerne andre arvelige defekter eller påvirkninger af miljømæssige faktorer, der forårsager osteopeni eller osteoporose, og identificere virkningerne af mutationer i flere typer af bindevæv. Den øgede skrøbelighed af knogler ledsages sædvanligvis af symptomer som blå sclera, døvhed, nedsat tænder. Disse tegn kan bestemmes individuelt eller sammen (Tabel 319-2). For at fastslå diagnosen i barndommen er det nok at afsløre en kombination af blå sclera og frakturer. På samme måde er det nok at bestemme kombinationen af ​​brud med karakteristiske anomalier af tænderne (ufuldstændig dentinogenese). Nogle specialister vedlægger diagnostisk betydning for kombinationen af ​​knogler med knogler med tidlig døvhed hos en patient eller familiemedlemmer, mens andre kun diagnostiserer på basis af knoglesvaghed, hvilket ikke kan tilskrives eshnimi faktorer (såsom lidt fysisk aktivitet eller reduceret effekt) eller med andre arvelige syndromer, skeletale dysplasier såsom (tabel. 319-3). Da nogle familiemedlemmer ikke har brud inden postmenopausen, kan milde former for sygdommen ikke skelnes fra postmenopausal osteoporose. Nogle personer med osteoporose kan være heterozygote bærere af gendefekter, der forårsager osteogenese imperfecta hos homozygoter. I denne henseende er det tilrådeligt at indbefatte postmenopausal osteoporose i spektret af de samme sygdomme, som indbefatter ufuldkommen osteogenese.

Til klassificering af osteogenese imperfecta anvendes den klassificering, der foreslås af Sillence (se tabel 319-2). Type I forekommer med en frekvens på ca. 1:30 000. Det er en mild eller moderat sygdom, arvet som et autosomalt dominerende træk i kombination med blå sclera. Den mest alvorlige sygdom er type II. Typer III og IV er mellemliggende i sværhedsgrad mellem typerne I og II.

Skelet anomalier. I type I sygdom kan knoglesvaghed være alvorlig, hvilket begrænser patientens fysiske aktivitet, eller så ubetydelig, at patienten slet ikke føler ubehag. Med type II er knoglerne og andre bindevævstyper så skrøbelige, at døden opstår, selv i livmoderen, fødslen eller de første par uger efter barnets fødsel. I tilfælde af sygdom III og IV kan flere brud, der forekommer selv med minimale fysiske virkninger, føre til stag og knogleresformiteter. I mange patienter forekommer brud ofte i barndommen; efter puberteten perioden, deres frekvens falder, og under graviditet og efter overgangsalderen øges igen. Alvorlig kyphoskolose kan forårsage luftvejssygdomme og predisponere for lungeinfektioner. Knogletæthed er reduceret, men meninger adskiller sig fra specifikke morfologiske forstyrrelser. Det generelle indtryk er, at helbredelsen af ​​brud forekommer normalt. Hos nogle patienter med relativt milde symptomer har kraniet mange udgange, tilsyneladende på grund af små synkroniseringsfoci.

Tabel 319-2. Klassificering af osteogenese imperfecta baseret på kliniske manifestationer og arvod (ved Sillence)

Bemærk. AD - autosomal dominant AR - autosomal recessiv; C - sporadisk.

Tabel 319-3. Delvis differentiel diagnose af osteogenese imperfecta

Kilde: modificeret fra Smith et al., P. 126.

Øjne symptomer. Scleraens farve varierer fra normal til lidt blålig eller fra blå-grå til lyseblå. Blueness skyldes udtyndingen eller gennemsigtigheden af ​​kollagenfibrene i scleraen, hvorigennem choroid ses. Andre øjensymptomer registreres hos en række patienter. I nogle familier kan blå sclera være en arvelig egenskab uden nogen forøgelse i knoglesvaghed.

Ufuldkommen dentinogenese. Emaljen af ​​en hård tandplade er forholdsvis normal, men tænderne er rav, gulbrun eller gennemskinnelig blålig grå på grund af ukorrekte dentinaflejringer. Baby tænder er normalt mindre end normalt, og permanente tænder er spidse og som sådan har en base. Præcis de samme anomalier af tænderne kan arves uanset osteogenese imperfecta.

Døvhed. Efter 10 års alder eller senere udvikler døvhed. Det er forårsaget af en krænkelse af svingningens gennemgang gennem mellemøret ved niveauet af stigningen. Histologisk undersøgelse afslører utilstrækkelig nedbrydning, vedholdenhed af bruskhinde, som normalt er forenet og strimler af calciumakkumulering.

Relaterede manifestationer. I mange patienter og i medlemmer af mange familier afsløres uregelmæssigheder i andre typer af bindevæv. I nogle tilfælde er der ændringer i hud og led, som ikke kan skelnes fra dem i Ehlers-Danlos syndrom (se nedenfor). Et lille antal patienter afslører en dysfunktion af det kardiovaskulære system, såsom regurgitation af aorta ventiler, mitral prolapse, mitral insufficiens og skrøbelighed af væggene i store blodkar. Hypermetabolisme kan forekomme med en stigning i serum-thyroxinniveauet, hypertermi og overdreven svedtendens. I mildere former af sygdommen kan tilknyttede symptomer komme frem.

Arvemåden. Type I sygdom er arvet som et autosomalt dominerende træk med ikke-konstant udtryk, så det kan manifestere sig i en generation.

I tilfælde af en dødelig variant af type II kan arv være autosomal recessiv, men i flere tilfælde af type II med en afklaret genetisk defekt var der nye mutationer. Arvemåden er hovedkriteriet for at skelne mellem type III og IV (se tabel 319-2), men nogle gange er det meget svært at skelne en recessivt arvet form fra en ny autosomal dominerende mutation.

Molekylære defekter. Da de fleste væv i osteogenese imperfecta er rige på type I-kollagen, antages mange af dets former at være forbundet med mutationer i strukturgener af dette protein, gener, som bestemmer dets post-translationelle behandling eller gener, der regulerer dets ekspression. Mutationer af prokollagen type I-gener er nu blevet afklaret i fire varianter af type II osteogenese imperfecta. En variant blev karakteriseret ved en deletion i et af allelerne af pro-al (I) genet (Fig. 319-4). Det udvidede til tre exoner, men forhindrede ikke transskriptionen af ​​genet. Som følge heraf var pro-al (I) -kæden 84 aminosyrer kortere end normale. Denne mutation var dødelig fordi den forkortede pro-al (I) -kæde var forbundet med normale pro-al (I) og pro-a2 (1) kæder (se Fig. 319-4). Forkortelsen af ​​pro-al (I) -kæden forhindrede molekylerne i at vride sig ind i en tredobbelt helix. I denne henseende forblev de fleste prokollagenmolekyler uforandret og blev hurtigt forfaldne i en proces, der hedder proteinsuicid eller negativ komplementaritet (se figur 319-4). I den anden dødelige variant af sygdommen type II førte mutationen til syntesen af ​​et sådant pro-a2 (1) -kæde, som var ca. 20 aminosyrer kortere sammenlignet med normen. Den anden allel fungerede ikke, så alle pro-a2-kæder blev forkortet. I den tredje variant af type II forkortede en mutationsdeletion i pro-a2 (1) -kainallelen den syntetiserede pro-a2-kæde med ca. 100 aminosyrer. I den fjerde variant af type II blev en enkelt base udskiftet, hvilket førte til udseendet af en cysteinrest i a 1 (1) -kæden i stedet for glycin og derved at bryde tre-helixproteinkonformationen.

Mutationer af prokollagen type I-gener blev også klaret i to varianter af type III-sygdom. På en af ​​dem blev en deletion af fire basepar bestemt, hvilket ændrede sekvensen af ​​de sidste 33 aminosyrer i pro-a2 (1) -kæden. Patienten var homozygot ved denne defekt, og ingen af ​​pro-a2 (1) -kæderne var inkluderet i procollagenmolekylerne. I stedet bestod procollagen type I af en trimer af pro-al (I) -kæder. Denne trimer havde en tre-helix konfiguration, men var ustabil. Patientforældre, der var i anden sammenhæng med hinanden, var heterozygotiske for samme mutation og allerede i en alder af 30 led af osteoporose. I en anden variant af type III førte strukturelle ændringer i det C-terminale propeptid til en forøgelse af mængden af ​​mannose i den. I en patient med nogle symptomer på type I-sygdom og andre typiske for type II-sygdommen blev pro-a2 (1) -kæderne forkortet med ca. 100 aminosyrer.

Baseret på disse data kan der foretages en række generaliseringer vedrørende kollagengenmutationer. En af dem er, at mutationen, der fører til syntesen af ​​unormalt protein, kan være mere skadeligt end den ikke-fungerende allel. Det andet er, at mutationer, der forårsager afkortning af polypeptidkæder, kan være hyppigere end andre. Imidlertid identificeres ikke molekylære defekter hos de fleste patienter. Mange af dem kunne have mutationer af splejsende RNA eller mutationer på enkelt baser, der er vanskelige at detektere i så store gener som prokollagen type I genet. En række varianter af osteogenese imperfecta kunne være forårsaget af mutationer af andre gener, hvis udtryk er nødvendigt for at samle og bevare strukturen af ​​knogler og andre typer af bindevæv.

Diagnose. I mangel af kardinal tegn på sygdom er diagnosen vanskelig at etablere, og mange tilfælde vil sandsynligvis forblive udiagnosticerede. Det er nødvendigt at tage højde for muligheden for andre patologiske tilstande, der involverer knoglerne i barndommen og barndommen (se tabel 319-3). Hos 1/3 af patienterne med elektroforese af procollagen type I (syntetiseret af hudfibroblaster i kultur) kan en anomaløs pro-a-kæde findes i en polyacrylamidgel. I de fleste tilfælde afspejler ændringen i mobilitet den posttranslationelle modifikation og tillader ikke at bestemme den nøjagtige karakter af mutationen eller typen af ​​sygdom.

Behandling. Overbevisende tegn på muligheden for effektiv behandling er ikke tilgængelig. I mild form, efter at have reduceret brudfrekvensen i en alder af 15-20 år, kan patienterne ikke behøver behandling, men under graviditet eller efter overgangsalderen, når hyppigheden af ​​brud øges igen, kræver de særlig opmærksomhed. I mere alvorlige former har børn brug for et bredt program af fysioterapi, kirurgisk behandling for brud og. skeletdeformiteter, erhvervsuddannelse og følelsesmæssig støtte til både patienten og hans forældre. For mange patienter er intellektet tilstrækkeligt udviklet, og de til trods for de udtalte deformationer gør en vellykket karriere. Det anbefales at bruge det vedligeholdelsesprogram, der er udviklet af Bleck. Med mange frakturer er knoglerne kun minimalt forskudt, og der opstår noget blødt væv, så kun en lille strækning er nødvendig i 1-2 uger efterfulgt af påsætning af en lysskinne. For smertefri brud er det nødvendigt at starte fysioterapi tidligt. Hvad angår muligheden for at korrigere deformiteter i lemmerne ved hjælp af et stålspik placeret i lange knogler, er meninger modstridende. Begrundelsen for denne procedure kan være, at korrektionen af ​​deformiteter i barndommen tillader voksne patienter at gå normalt.

Fig. 319-4. Skematisk repræsentation af en molekylær defekt i osteogenese imperfecta type II. a: skematisk repræsentation af gengenetrering Som nævnt i teksten består mennesket af pro-a1 (1) af 18.000 basepar og indeholder ca. 50 exoner (lodrette mørke linjer). Deletionen indfanget tre exoner indeholdende 252 basepar af kodende sekvenser, b: et "protein selvmord" -schema eller negativ komplementaritet. De syntetiserede forkortede pro-al (1) -kæder blev forbundet og forbundet med disulfidbroer til de intakte npo-a (I) -kæder. Procollagenmolekyler indeholdende en eller to forkortede pro-al (I) kæder snoede ikke ind i en tredobbelt helix ved 37 ° C og kollapsede. Som et resultat heraf blev mængden af ​​fungerende procollagen reduceret med ca. 75% (modificeret og reproduceret med tilladelse fra Prockop og Kivirikko) med en sporadisk homozygot defekt.

Genetisk rådgivning til type II, III og IV af sygdommen er vanskelig på grund af tvetydigheden af ​​arvemåden. Ved hjælp af røntgen- og ultralydsbilleddannelse kunne osteogenese imperfecta diagnosticeres i fosteret allerede i den 20. uge af graviditeten. I de få familier, hvor gendefekten er nøjagtigt identificeret, kan DNA-test udføres i egnede laboratorier til DNA-test i prænatal diagnostik. For type I procollagener blev en polymorfisme af restriktionsfragmentlængden identificeret, og denne fremgangsmåde kunne anvendes til prænatal diagnose. En kultur af fostervæske syntetiserer kollagen, men det er urealistisk at bruge disse kulturer til at identificere mutationer.

Fælles manifestationer. Under navnet "Ehlers-Danlos syndrom" kombineres en gruppe af arvelige anomalier med øget fælles mobilitet og hud manifestationer (figur 319-5). Beighton delte oprindeligt dette syndrom i fem typer (tabel 314-4). Type I er en klassisk alvorlig form for sygdommen, hvor både for høj bevægelse af leddene og den typiske fløjlsagtige og overdrevent strækbar hud er noteret. Type II svarer til type I, men symptomerne er mindre udtalte. I type III er overskydende bevægelse af leddene mere udtalt end hudændringer. Type IV er karakteriseret ved en skarp udtynding af huden og hyppig pludselig død som følge af brud på store blodkar eller indre organer. Type V svarer til type II, men er arvet som et træk forbundet til X-kromosomet.

Fig. 319-5. Skematisk repræsentation af hud- og fællesændringer i Ehlers-Danlos syndrom (SED).

Pigen (øverst til højre) lider af SED IVB-typen med forskydning af begge hofter, hvilket ikke er egnet til kirurgisk korrektion [reproduceret med tilladelse fra Prockop og Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12 (12): b1].

Tabel 319-4. Klassificering af patienter med Ehlers-Danlos syndrom, baseret på kliniske manifestationer og arvelighed

»Alternative navne: type I - ondartet, type II - lys, type III - godartet familiemæssig for stor bevægelighed af leddene, type IV - med blå mærker eller aorta, type V - forbundet med X-kromosomet, type VI-okular, type VII - medfødt multipel arthrohalose, type VIII - periodontal form, type IX - Ehlers-Dunlot syndrom med nedsat kobbermetabolisme, Menkes syndrom (nogle varianter) og flabhed i huden (nogle varianter).

2 BP - autosomal dominant, AR - autosomal recessiv, X - bundet til X-kromosomet.

Efterfølgende blev yderligere typer (VI, VII og IX) isoleret med biokemiske lidelser og fænotyper, som ikke svarede til de typer, der er beskrevet af Beighton. Imidlertid blev ikke alle patienter med disse fænotyper identificeret molekylære defekter, som dannede grundlaget for klassificeringen. Type VII er identificeret ved generaliseret parodontitis sammen med moderate ændringer i led og hud. Mange patienter og deres familiemedlemmer kan ikke klassificeres som syge i nogen af ​​de ni typer af syndrom, der er nævnt.

Ændringer i ledbånd og led. Graden af ​​"løsning" og hypermobilitet i leddene kan variere fra mild til så alvorlig, at den ledsages af skarpe unreducible dislokationer af knoglerne i hofte og andre led. Med mindre alvorlige former kan patienterne selv fordrive eller undgå dem, hvilket begrænser fysisk aktivitet. Med alderen, hos nogle patienter, øges symptomerne, men generelt reducerer den udtalte "løshed" af leddene ikke livslængden.

Læder. Ændringer i hudintervallet fra nogle af dens udtynding, blødhed og velvetyness til overdreven strækbarhed og skrøbelighed. For patienter med visse typer af syndrom er blå mærkning karakteristisk. I type IV skinner subkutane skibe gennem tynd hud, i type I kan der forekomme gennemsigtige ar ved den mindste skade ("tissuepapir"). Lignende, men mindre udprægede tegn på nedsat helbredelse af hudskader findes i andre former, især i type V. Hos patienter med type VIII er huden skrøbelig i stedet for træk, og sårene på den heler, der efterlader atrofiske pigmenterede ar.

Relaterede ændringer. Udover ændringer i led og hud, kan patienterne, især med type I-syndrom, mitralventilen i hjertet forkortes. Ofte mærket flatfoot og mild eller moderat skoliose. Svær "løshed" af leddene med gentagne forskydninger kan føre til tidlig slidgigt. I type I og IX er der ofte dannet brok, i type IV kan der forekomme spontane brud i aorta og tarm. I type VI fører den mindste øjenskade ofte til brud på deres membraner, og kyphoscoliosis forårsager åndedrætssvigt. I denne type patient er sclera ofte blå. Med type IX er ændringer i led og hud minimal. Denne type er primært identificeret ved overtrædelse af kobbermetabolisme og omfatter tidligere betegnelser som cutis laxa, der er arvet som et træk forbundet med X-kromosomet forbundet med X-kromosomet ved Ehlers-Danlos syndrom og Menkes syndrom. Patienter udvikler ofte blærefølsomme divertiksler, brok og skjoldabnormaliteter, herunder karakteristiske occipital "horn", såvel som flabhed i huden. I det tilfælde, der tidligere er omtalt som cutis laxa, er det hudens flabhed, der tjener som det førende symptom, hvilket giver patienterne udseende af tidligt alderen. De udvikler ofte emfysem og lunge stenose.

Molekylære defekter. I syndrom I, II og III er molekylære defekter ukendte. Ved elektronmikroskopi af huden hos nogle patienter kan du se den usædvanlige struktur af kollagenfibre, men lignende fibriller opdages nogle gange i huden hos en sund person.

Patienter med type IV-sygdom synes at have en defekt i syntesen eller strukturen af ​​type III-kollagen. Dette er i overensstemmelse med, at de er tilbøjelige til spontane perforeringer af aorta og tarmene, det vil sige væv, der er rige på type III-kollagen. I en af ​​varianterne af type IV består defekten i syntesen af ​​strukturelt abnormale pro-a (III) kæder. De indtaster type III-procollagenmolekylet i lige store støkiometriske forhold med normale pro-β (III) kæder, så de fleste af type III-procollagenmolekylerne indeholder en eller flere abnormale pro - (III) kæder. Disse molekyler er "suicidale" eller negative komplementaritet, og derfor indeholder huden næsten ingen type III kollagen. I andre varianter af type IV er syntese eller udskillelse af type III procollagen svækket.

Ehlers-Danlos syndrom type VI blev først identificeret i to søstre med den begrundelse, at deres collagen indeholdt mindre end normal mængde hydroxylysin på grund af manglen på lysylhydroxylase; svigt af det samme enzym blev fundet hos andre patienter. I nogle patienter med et klinisk billede af type VI-syndrom er lysylhydroxylase-mangel imidlertid ikke påvist.

Type VII-syndrom blev først identificeret som en defekt ved omdannelsen af ​​procollagen til collagen hos patienter med for stor fælles mobilitet og dislokationer. Denne tilstand på molekylær niveau er forårsaget af to typer af genetiske lidelser. På en af ​​dem (type VIIA) er der en mangel på procollagen-proteinase - et enzym, der spalter det N-terminale peptid fra procollagen type I. Denne form for sygdommen er arvet som et autosomalt recessivt træk. Den anden form (VIIB) er kendetegnet ved en række mutationer, som giver type I-procollagenresistens mod virkningen af ​​N-proteinase. Enzymet kræver en naturlig konformation af proteinsubstratet og påvirker ikke type I-procollagen med en ændret konformation. En ændring i aminosyresekvensen i pro-a-kæderne af procollagen type I kan lokaliseres på et sted, der ligger langt fra enzymets virkningssted med så meget som 90 aminosyrer. I begge varianter (type VIIA og VIIB) af type VII fører bevarelsen af ​​N-propeptidet i molekylet til dannelsen af ​​ekstremt tynde fibriller. Som allerede bemærket kan disse tynde fibriller deltage i opbygningen af ​​knogler, men tilvejebringer ikke den nødvendige styrke til ledbåndene og artikulære poser.

De fleste af de undersøgte patienter med type IX-syndrom overtrådte kobberets metabolisme (se kapitel 77). Lavt niveau af kobber og ceruloplasmin i serum ledsages af en markant forøgelse af niveauet af kobber i cellerne. Molekylære defekter hos nogle patienter synes at være forbundet med syntesen af ​​en diffusionsfaktor, der er involveret i reguleringen af ​​enten metallothioneingenet eller en anden side af kobbermetabolismen.

Diagnose. Diagnosen er stadig baseret på kliniske tegn. Biokemiske undersøgelser til identificering af kendte lidelser forbliver stadig meget besværlige og tidskrævende. Ved type IV-sygdom ville inkubation af en hudfibroblastkultur med radioaktiv prolin eller glycin efterfulgt af gelelektroforese af nyligt syntetiserede proteiner påvise en overtrædelse af syntesen eller sekretionen af ​​type III-procollagen. Til prænatal diagnose er denne tilgang for øjeblikket ikke anvendelig. Undersøgelsen af ​​sekretions- og behandlingshastigheden af ​​type I-procollagen i kulturen af ​​hudfibroblaster giver forskere en enkel måde at identificere procollagen-N-proteinasemangel og strukturelle mutationer, der forhindrer det N-terminale propeptid i at splitte af. Denne metode kan således være nyttig ved diagnosen af ​​VIIA- og VIIB-type VII-varianter af syndromet. Imidlertid opnås positive resultater af analysen under undersøgelsen og nogle patienter med osteogenese imperfecta. Hvis du har mistanke om Ehlers syndrom - Danlos type IX, kan du bekræfte diagnosen ved at bestemme niveauet af kobber og ceruloplasmin i serum- og fibroblastkulturer. Snart kan vi forvente anvendelse af specifik DNA-analyse ved undersøgelse af familiemedlemmer, der har nøjagtigt etablerede genmutationer, der er karakteristiske for Type I-syndrom. Sandsynligvis ved familier med svære former for syndromet vil metoden til at studere polymorfien af ​​længden af ​​restriktionsfragmenterne også anvendes til prænatal diagnose (se også kapitel 58).

Behandling. Specifik behandling er ikke udviklet. Kirurgisk korrektion og styrkelse af leddets ledbånd kræver en omhyggelig individuel tilgang, da ledbåndene ofte ikke holder suturer. Hos alle patienter, især hvis type IV mistænkes, er det nødvendigt at kontrollere tilstanden af ​​det kardiovaskulære system. Når blå mærker bestemmer koagulations- og koagulationssystemets tilstand, men resultaterne af disse undersøgelser normalt ikke adskiller sig fra normen.

Fælles manifestationer. Marfan syndrom bestemmes af de karakteristiske ændringer af tre typer af bindevæv: skelet, oftalmisk og kardiovaskulær (figur 319-6). Syndromet er arvet som et autosomalt dominerende træk, hvor 15-30% af dets tilfælde forekommer i friske mutationer. Relativt ofte bestemmes en "hoppe gennem generation" på grund af ikke-konstant ekspression. Desuden kan enkelte tegn (en typisk "marfanoid" -type, linsforskydning og kredsløbssygdomme) i nogle familier arves separat. I denne henseende er diagnosen normalt ikke lavet, før mindst et familiemedlem afslører karakteristiske ændringer i mindst to af de tre bindevævssystemer.

Fig. 319-6. Drengen er 16 år gammel med Marfan syndrom. Manifestationer af syndromet omfatter dislokation af øjets linse, den aflange tynde ansigt, lange fingre (arachnodactyly), lange ben (dolichostenomelia) og fordybningen af ​​brystbenet (TRAGTBRYST) (udlånt af J. G. Hall).

Skelet anomalier. Patienter er normalt højere end deres pårørende, og deres arme og ben er mærkbart langstrakte. Forholdet mellem den øverste del af kroppen (fra kronen til puben) til den nederste (fra pubis til fod) er som regel to standardafvigelser under gennemsnittet for den tilsvarende alder, køn og race. Fingrene og tæerne er normalt lange og tynde (arachnodactyly eller dolichostenomelia), men det er objektivt svært at bevise. På grund af en forøgelse af ribbenens længde deformeres brystet ofte og danner en indrykning ("skomagerens bryst") eller fremspring ("kyllingebryst"). Sommetider er brystet tydeligt symmetrisk. Der er normalt skoliose, ofte med kyphos.

Ifølge mobiliteten af ​​leddene af patienter kan opdeles i tre grupper. De fleste af dem har moderat hypermobilitet i mange led. Hos nogle patienter er det mere udtalt (som i Ehlers-Danlos syndrom), men et lille antal af dem har stive led og kontrakturer af hænder og fingre. Patienter i denne gruppe (kontraktlig arachnodactyly) synes at være mindre tilbøjelige til hjerte-kar-sygdomme.

Ændringer i hjerte-kar-systemet. Vanligvis forløber mitralventilen, aorta dilateres. Dens udvidelse starter fra roden og skrider frem til en dissekerende aneurisme og ruptur. Ekkokardiografi er særlig nyttig til diagnosticering af disse abnormiteter.

Øjne symptomer. Et karakteristisk tegn er subluxationen (ektopi) af linsen er normalt opad. Det kan dog kun påvises ved undersøgelse med en slidslampe. Forskyvelsen af ​​linsen i øjets fremre kammer kan forårsage glaukom, men udvikles ofte efter fjernelse af linsen. Øjeblængden er større end normalt, hvilket prædisponerer for nærsynthed og retinal løsrivelse.

Relaterede ændringer. Striae kan ses på skulder og skinkes hud. For resten er det uændret. Nogle patienter udvikler spontan pneumothorax. Ofte er der høje buer af himlen og fødderne.

Diagnose. Den nemmeste måde at etablere en diagnose på er, når patienten eller hans familiemedlemmer har objektive tegn på en subluxation af linsen, aortisk dilation og alvorlig kyphoskolose eller brystmisdannelser. Når linsens ektopi og aorta-aneurisme ofte diagnosticeres, selvom der ikke er nogen eksterne "marfanoide" tegn eller en familiehistorie. Alle patienter, der mistænkes for dette syndrom, bør undersøges med en slidlampe og ekkokardiografi. Det bør også udelukke homocystinuri (se faneblad 319-3) for de negative resultater af cyanidnitprussid testen for tilstedeværelsen af ​​disulfider i urinen. Linsens ektopi kan også forekomme hos patienter med Ehlers-Danlos syndrom I, II og III, men de mangler et marfanoid udseende og karakteriserer hudforandringer, der er fraværende i Marfan syndrom.

Behandling. Som med andre arvelige sygdomme i bindevævet, er der ingen specifik behandling for Marfan syndrom. Nogle eksperter anbefaler brug af propranolol (anaprilin) ​​for at forhindre alvorlige aorta komplikationer, men dets effektivitet er ikke blevet bevist. I en række tilfælde blev kirurgisk aorta, aorta og mitralventilplast udført.

Skoliose kan udvikles, derfor er mekanisk styrkelse af skeletet og fysioterapi nødvendigt, hvis det overstiger 20 ° eller kirurgisk, hvis det fortsætter med at udvikle sig og overstiger 45 °. Østrogener blev anvendt til at inducere menarche hos piger med progressiv skoliose, men visse resultater blev ikke opnået.

Subluxationen af ​​linsen kræver sjældent deres fjernelse, men patienterne skal overvåges nøje på grund af muligheden for retinal løsrivelse.

Når rådgivning fortsætter fra 50% sandsynligheden for at arve et unormalt gen. På grund af sygdommens heterogenitet kan dets sværhedsgrad i afkomene være større eller mindre end forældrenes. Kvinder bør informeres om den store risiko for kardiovaskulære lidelser under graviditeten.